В настоящее время известно, что отдельные Т-клетки изменяют свой метаболизм для удовлетворения своих энергетических потребностей после активации, но системный метаболический эффект длительной активации иммунной системы остается неизученным. Чтобы понять системные эффекты, группа исследовала активацию Т-клеток у мышей, у которых отсутствует поверхностный рецептор, называемый PD-1, который необходим для подавления активности Т-клеток. Т-клетки остаются активированными у мышей без рецептора, как и в иммунной системе людей с определенными типами аутоиммунных заболеваний. У этих мышей они обнаружили, что аминокислоты — молекулы, которые используются для создания белков — были истощены в крови, и что они были увеличены в самих Т-клетках, вовлекая Т-клетки в изменение.
Команда проследила и визуализировала аминокислоты во многих органах и обнаружила, что истощение аминокислот в крови происходит из-за накопления аминокислот в активированных Т-клетках в лимфатических узлах, показывая, что сильный или продолжительный иммунный ответ может вызывают метаболические изменения в других частях тела.
Оставался вопрос, действительно ли это истощение аминокислот имеет какой-либо системный эффект.
Анализируя биохимию головного мозга, они обнаружили, что системное снижение уровня аминокислот триптофана и тирозина в крови приводит к снижению их количества в мозгу, ограничивая выработку нейротрансмиттеров серотонина и дофамина. Эти нейротрансмиттеры влияют на эмоции, мотивацию и страх — например, серотонин часто является мишенью лекарств, которые борются с депрессией.
Исследователи обнаружили, что их истощение у мышей без PD-1 привело к поведенческим изменениям, в которых преобладала тревога, и усилению реакции страха, что можно было исправить, обеспечив диету, богатую незаменимыми аминокислотами.
Это исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology, потребовало совместной работы и сотрудничества, чтобы связать различные области биологии: иммунологию, нейробиологию и поведение, с использованием передовых методов измерения метаболитов и методов визуализации. «Вместе эти данные показывают, что чрезмерная активация Т-клеток вызывает системный метаболомный сдвиг с последствиями, выходящими за рамки иммунной системы», — говорит Мичио Миядзима, один из четырех первых соавторов этого исследования.
По словам Сидонии Фэгэрасан, лидера группы: «Мы были очарованы, увидев, что это происходит, поскольку это показало способность иммунной системы влиять на многие аспекты физиологии тела, помимо инфекции и иммунитета. В будущем будет интересно выяснить, является ли триггер страха и тревоги, вызванный активацией Т-клеток, просто побочным эффектом процесса, или же эта адаптация дает эволюционное преимущество.
Мы также хотели бы дополнительно изучить эти изменения, поскольку блокада PD-1 изучается в качестве противораковой терапии, и важно понять, может ли это иметь поведенческие изменения, такие как усиление тревожности."
Это исследование было поддержано Японским агентством медицинских исследований и разработок — Основные исследования эволюционной науки и технологий (14532135 — S.F.), Японское агентство медицинских исследований и разработок (145208 и 16770835 по тел.ЧАС.) и Фонд клеточных наук (K.C).
Работа была выполнена RIKEN в сотрудничестве с Университетом Кейо, Университетом Киото и другими учреждениями.