Высокий уровень этого фермента, индоламин-2,3-диоксигеназы или IDO, при постановке диагноза также позволяет определить тех, кто может получить наибольшую пользу от приема ингибитора IDO вместе со стандартной терапией, сообщают они в журнале Nature Scientific Reports.«Мы хотим помочь людям, которые не реагируют на лечение и умирают очень скоро после постановки диагноза», — сказал доктор Равиндра Колхе, патолог молочной железы и молекулярный патолог и директор Georgia Esoteric.
ООО «Молекулярные лаборатории» на кафедре патологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.Обзор 40 пациентов с острым миелоидным лейкозом, или AML, обнаружил повышенную экспрессию IDO в биопсии костного мозга, выполненной для диагностики их заболевания, коррелирующей с более низкими показателями общей выживаемости и ранней смертностью.Это также указывает на то, что экспрессию IDO следует регулярно измерять при диагностической биопсии костного мозга, говорит Колхе.
Уже ведется ранняя фаза клинического исследования, чтобы начать изучение клинического потенциала ингибитора IDO у этих пациентов. Эти сайты включают Онкологический центр Джорджии в MCG, а также Университет Джона Хопкинса и Медицинские школы Университета Мэриленда, оба в Балтиморе.
NewLinks Genetics Corp., биофармацевтическая компания, базирующаяся в Эймсе, штат Айова, которая производит ингибитор Индоксимод, финансирует исследование.«Мы хотели выяснить, что делает этот лейкоз настолько агрессивным, что начальная индукционная химиотерапия не работает», — говорит Коле. «Ранний рецидив имеет тенденцию прогнозировать раннюю смертность у этих пациентов, и одна из вещей, на которую мы обращали внимание, была IDO», — говорит автор исследования.
Он говорит, что хотя у всех есть ген IDO, именно раковые клетки в этом сценарии активируют отключитель иммунного ответа, который также используется плодом и солидными опухолями.Предполагается, что стволовые клетки в костном мозге созревают в различные клетки, которые обеспечивают функционирование нашей крови и иммунной системы.
Вместо этого при ОМЛ стволовые клетки застревают в промежуточном недифференцированном состоянии, называемом бластами.«Совершенно нормально перейти к этапу взрыва, если оттуда он созреет», — говорит Колхе. «При лейкемии стволовые клетки находятся в подвешенном состоянии в бластном состоянии, поэтому вы не получаете никакого созревания. Это означает, что тромбоцитов мало, поэтому возникают проблемы со свертыванием крови, у вас мало нейтрофилов, поэтому у вас есть инфекции, у вас меньше эритроцитов, поэтому вы заболеть анемией », — говорит он.
Фактически, кровотечение является основной причиной смерти пациентов, и часто первым признаком является значительное кровотечение десен.Исследователь MCG обнаружил, что взрывы производят только IDO.
«Пациенты, умершие в течение шести месяцев, имели высокую экспрессию IDO, в то время как бласты вырабатывали относительно мало IDO у пациентов, которые жили пять лет и более», — говорит Колхе.«В большинстве случаев мы не знаем, почему пациенты не реагируют на химиотерапию», — говорит он. Но когда исследователи скорректировали другие факторы риска ОМЛ, такие как пожилой возраст и тяжелая анемия, уровни IDO были выдающимися.
«Сейчас мы знаем, что он высок у пациентов, которые умирают в течение шести месяцев, и мы показываем, что это независимый индикатор, если вы сделаете поправку на другие известные переменные», — говорит Колхе.Следующие вопросы включают в себя, влияет ли высокий IDO напрямую на устойчивость к химиотерапии, которая возникает у не выживающих пациентов.
Группа исследователей MCG во главе с доктором Дэвидом Манном, детским гематологом / онкологом, и доктором Эндрю Меллором, иммунологом, сообщила в 1998 году в журнале Science, что во время беременности клетки плаценты запускают изолированное подавление иммунной системы матери, поэтому она не отвергнет генетически чужеродный плод. Они показали, что IDO локально отключает иммунную систему матери, разрушая триптофан, аминокислоту, необходимую для выживания Т-клеток, организаторов реакции иммунной системы.Более поздняя работа покажет, что опухоли — и лейкемия — также используют IDO, чтобы скрыться от иммунного ответа. И наоборот, некоторые пациенты после трансплантации органов, у которых по необъяснимым причинам выражены более высокие уровни IDO, имеют более низкие показатели отторжения их нового органа.
Колхе, который закончил резидентуру по патологии в MCG и AU Health в 2012 году, заинтересовался IDO как по крайней мере одним из объяснений очень разных исходов для пациентов от одного и того же лечения одного и того же заболевания.По данным Американского онкологического общества, большинству пациентов с ОМЛ на момент постановки диагноза было не менее 45 лет, и он немного чаще встречается у мужчин, чем у женщин.
Индукционная терапия проводится для достижения пациентом ремиссии, и обычно за ней следует дополнительная химиотерапия, чтобы помочь сохранить состояние покоя. Некоторым пациентам может быть сделана трансплантация стволовых клеток.