Почему препараты, ингибирующие протеинкиназу, настолько непредсказуемы? Ответ кроется в их молекулярном составе.Многие из этих кандидатов в лекарства обладают примерами феномена, известного как атропоизомерия.
Чтобы понять, что это такое, полезно немного разобраться в действующей химии. Молекулы могут иметь разные формы, которые имеют одинаковую химическую формулу и даже одни и те же связи, но расположены по-разному.
Различные устройства являются зеркальным отображением друг друга, с левым и правым расположением. «Хиральность» молекул называется хиральностью. Атропоизомерия — это форма хиральности, которая возникает, когда пространственное устройство имеет вращающуюся связь, называемую осью хиральности. Представьте себе две неидентичные снежинки из бумаги, связанные жесткой палкой.
Некоторые оси хиральности жесткие, а другие могут свободно вращаться вокруг своей оси. В последнем случае это означает, что в любой момент времени у вас может быть одна из двух разных «версий» одной и той же молекулы.Обработка водоразделовКак следует из названия, ингибиторы киназ нарушают функцию киназ — особого типа ферментов — и эффективно подавляют активность белков, которые способствуют развитию рака.
«Ингибирование киназ стало водоразделом для лечения рака», — сказал Густафсон, который учился в SDSU в качестве бакалавра, прежде чем получил степень доктора философии. Он получил степень бакалавра органической химии в Йельском университете, затем работал там докторантом по химической биологии Национального института здравоохранения.
«Однако действительно сложно подавить одну киназу», — пояснил он. «Большинство идентифицированных соединений ингибируют не одну, а множество киназ, что может привести к ряду побочных эффектов».Многие ингибиторы киназ обладают свободно вращающимися осями хиральности.
Проблема в том, что, поскольку вы не можете контролировать, какое «расположение» молекулы присутствует в данный момент времени, нежелательная версия может иметь непредвиденные последствия.На практике это означает, что, когда медицинские химики открывают многообещающий ингибитор киназы, который существует в виде двух взаимозаменяемых структур, у них фактически есть два разных ингибитора.
Каждый из них может иметь совершенно разные биологические эффекты, и трудно понять, какая версия молекулы на самом деле нацелена на правильный белок.«Я думаю, что это действительно недооценивается в этой области», — сказал Густафсон. «В этой области нужны стратегии, чтобы отсеять эти побочные эффекты».
Применение тормозовИменно это сделал Густафсон в исследовании, недавно опубликованном в журнале Angewandte Chemie. Он и его коллеги синтезировали атропоизомерные соединения, которые, как известно, нацелены на определенное семейство киназ, известных как тирозинкиназы.
К некоторым из этих соединений исследователи добавили один атом хлора, который эффективно служил тормозом, не позволяющим атропоизомеру вращаться, блокируя молекулу в правосторонней или левосторонней версии.Когда исследователи проверили как модифицированные, так и немодифицированные версии по отношению к их киназам-мишеням, они обнаружили существенные различия в том, какие киназы ингибируются разными версиями. Немодифицированное соединение было похоже на выстрел из дробовика, ингибируя широкий спектр киназ.
Но закрытые правые и левосторонние версии были более разборчивыми.«Просто запирая их в ту или иную атропоизомерную конфигурацию, они не только становились более селективными, но и подавляли различные киназы», ??- пояснил Густафсон.
По его словам, если производители лекарств включат этот метод в свой ранний процесс открытия лекарств, это поможет определить, какая версия атропоизомерного соединения на самом деле нацелена на киназу, на которую они хотят воздействовать, уменьшая вероятность побочных эффектов и помогая лекарствам преодолевать строгие нормативные препятствия. и в руки ожидающих пациентов.