Согласно новому исследованию, проведенному исследователями Гарвардской медицинской школы, ответ, по-видимому, положительный, по крайней мере, на мышах.Исследование, опубликованное 22 марта в Cell, определяет ключевые клеточные механизмы, лежащие в основе старения сосудов и его влияние на здоровье мышц, и успешно обратило этот процесс вспять у животных.Результаты указывают на сбой в нормальных перекрестных помехах, которые возникают между мышцами и кровеносными сосудами, и поддерживают здоровье обеих тканей.
Используя синтетические предшественники двух молекул, естественно присутствующих в организме, ученым также удалось обратить вспять разрушение кровеносных сосудов и атрофию мышц у стареющих мышей, повысив в процессе их выносливость к упражнениям.По словам команды, это достижение открывает путь к определению родственных методов лечения людей.
«Мы открыли способ обратить вспять старение сосудов за счет увеличения присутствия в организме естественных молекул, которые усиливают физиологическую реакцию на упражнения», — сказал старший исследователь Дэвид Синклер, профессор кафедры генетики Гарвардской медицинской школы и соавторы. -директор Центра биологии старения Пола Ф. Гленна при Гарвардской медицинской школе.«Этот подход стимулирует рост кровеносных сосудов и повышает выносливость и выносливость у мышей, а также закладывает основу для лечения людей, направленных на лечение спектра заболеваний, возникающих в результате старения сосудов», — добавил Синклер, который также является профессором Университета Нового Южного Уэльса.
Школа медицинских наук в Сиднее, Австралия.Исследователи предупреждают, что многие многообещающие методы лечения мышей не имеют такого же эффекта у людей из-за критических различий в биологии. Однако результаты экспериментов были достаточно впечатляющими, чтобы побудить исследовательскую группу продолжить эксперименты на людях.
По словам Синклера, клинические испытания на безопасность уже проводятся.Так же стара, как наши кровеносные сосудыСинклер и его команда решили разгадать механизмы, лежащие в основе одной из неизбежных биологических явлений: старение.По мере старения мы становимся слабыми и немощными.
Совокупность физиологических изменений — от некоторых незаметных, до некоторых — до драматических — ускоряет этот неизбежный упадок. Что именно происходит внутри наших клеток, вызывая биологические сдвиги, ведущие к старению? Это вопрос, который много лет беспокоил Синклера и его команду.С возрастом наши мельчайшие кровеносные сосуды увядают и умирают, вызывая снижение кровотока и нарушение оксигенации органов и тканей.
Сосудистое старение является причиной целого ряда заболеваний, таких как сердечные и неврологические состояния, потеря мышечной массы, нарушение заживления ран и общая хрупкость, среди прочего. Ученым известно, что потеря кровотока к органам и тканям приводит к накоплению токсинов и низкому уровню кислорода. Так называемые эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, необходимы для здоровья и роста кровеносных сосудов, которые снабжают органы и ткани кровью, богатой кислородом и питательными веществами. Но по мере того, как эти эндотелиальные клетки стареют, кровеносные сосуды атрофируются, новые кровеносные сосуды перестают формироваться, и приток крови к большинству частей тела постепенно уменьшается.
Эта динамика особенно заметна в мышцах, которые сильно васкуляризованы и функционируют от надежного кровоснабжения.С возрастом мышцы начинают сморщиваться и слабеть — это состояние известно как саркопения.
Этот процесс можно замедлить с помощью регулярных упражнений, но постепенно даже упражнения становятся менее эффективными в сдерживании этого ослабления.Синклер и его команда задались вопросом: что именно ограничивает кровоток и ускоряет это неизбежное снижение? Почему даже упражнения теряют свою защитную силу для поддержания жизнеспособности мышц?
Обратим ли этот процесс?В серии экспериментов команда обнаружила, что снижение кровотока развивается, когда эндотелиальные клетки начинают терять критически важный белок, известный как сиртуин1 или SIRT1. Предыдущие исследования показали, что SIRT1 задерживает старение и продлевает жизнь дрожжей и мышей.Потеря SIRT1, в свою очередь, вызвана потерей NAD +, ключевого регулятора белковых взаимодействий и репарации ДНК, который был идентифицирован более века назад.
Предыдущие исследования Синклера и других показали, что NAD +, который также снижается с возрастом, повышает активность SIRT1.Стимулирующая беседа
Исследование показывает, что NAD + и SIRT1 обеспечивают критически важный интерфейс, который позволяет взаимодействовать между эндотелиальными клетками в стенках кровеносных сосудов и мышечными клетками.В частности, эксперименты показывают, что в мышцах молодых мышей активируется передача сигналов SIRT1 и образуются новые капилляры, мельчайшие кровеносные сосуды в организме, которые поставляют кислород и питательные вещества тканям и органам. Однако, как показало исследование, активность NAD + / SIRT1 со временем снижается, как и кровоток, в результате чего мышечные ткани испытывают недостаток питательных веществ и кислород.
Действительно, когда исследователи удалили SIRT1 из эндотелиальных клеток молодых мышей, они наблюдали заметно снижение плотности капилляров и уменьшение количества капилляров по сравнению с мышами, у которых был интактный SIRT1. Мыши, в эндотелиальных клетках которых отсутствовал SIRT1, плохо переносили физические нагрузки, им удавалось пробежать только половину расстояния, пройденного их сверстниками с интактным SIRT1.Чтобы определить роль SIRT1 в росте кровеносных сосудов, вызванном физической нагрузкой, исследователи наблюдали, как мыши с дефицитом SIRT1 реагируют на упражнения. После месячного режима тренировок мышцы задних ног мышей с дефицитом SIRT1 показали заметно сниженную способность образовывать новые кровеносные сосуды в ответ на упражнения по сравнению с мышами того же возраста, у которых был интактный SIRT1 в своих эндотелиальных клетках.
Формирование кровеносных сосудов, вызванное физической нагрузкой, как известно, происходит в ответ на стимулирующие рост белки, высвобождаемые мышцами при напряжении. Однако исследование показало, что SIRT1, по-видимому, является ключевым посредником, передающим сигналы фактора роста от мышц к кровеносным сосудам.Эксперименты показали, что эндотелиальные клетки, лишенные SIRT1, были десенсибилизированы к стимулирующим рост белкам, высвобождаемым тренируемыми мышцами.
«Это как если бы эти клетки стали глухими к сигналам, которые посылали им мышцы», — сказал Синклер.Он добавил, что это наблюдение объясняет, почему возрастная потеря SIRT1 приводит к атрофии мышц и разрушению кровеносных сосудов.Поскольку эксперименты показали критическую роль SIRT1 в формировании кровеносных сосудов, вызванном физической нагрузкой, исследователи задались вопросом, будет ли повышение уровня SIRT1 стимулировать рост кровеносных сосудов и предотвращать истощение мышц.Упражнение в таблетках?
Ученые обратили внимание на NAD +, молекулу, сохраняющуюся во многих формах жизни, которая, как известно, уменьшается с возрастом и, как ранее было показано, стимулирует активность SIRT1.«Мы рассудили, что снижение уровня NAD + снижает активность SIRT1 и, таким образом, препятствует способности стареющих мышей выращивать новые кровеносные сосуды», — сказал первый автор исследования Абхируп Дас, который проводил работу в качестве постдокторанта в лаборатории Синклера, в настоящее время является приглашенным исследователем в лаборатории Синклера. генетика в Гарвардской медицинской школе и научный сотрудник школы медицинских наук Университета Южного Нового Уэльса.Чтобы проверить это предположение, ученые использовали химическое соединение под названием NMN, предшественник NAD +, который, как ранее было показано, играет роль в восстановлении клеточной ДНК и поддержании жизнеспособности клеток.
В экспериментах на лабораторных чашках эндотелиальные клетки людей и мышей, получавших NMN, показали повышенную способность к росту и снижение гибели клеток.Затем команда дала NMN в течение двух месяцев группе мышей в возрасте 20 месяцев, что примерно соответствует 70 человеческим годам. Обработка NMN восстановила количество кровеносных капилляров и плотность капилляров до уровня, наблюдаемого у более молодых мышей. Приток крови к мышцам также увеличился и был значительно выше, чем кровоснабжение мышц, наблюдаемое у мышей того же возраста, которые не получали NMN.
Однако наиболее поразительный эффект проявился в способности стареющих мышей тренироваться. Эти животные показали на 56-80 процентов большую способность к физической нагрузке по сравнению с необработанными мышами, как показало исследование. Животные, получавшие NMN, смогли пробежать в среднем 430 метров, или около 1400 футов, по сравнению с 240 метрами, или 780 футов, в среднем, для их необработанных сверстников.Чтобы увидеть, можно ли усилить действие NMN, исследователи добавили в схему лечения второе соединение.
Соединение, гидросульфид натрия (NaHS), является предшественником сероводорода, который также повышает активность SIRT1.Группа 32-месячных мышей — примерно 90 лет в человеческом возрасте — получавших комбинированное лечение в течение четырех недель, в среднем могла бегать вдвое дольше, чем мыши без лечения. Для сравнения, мыши, получавшие только NMN, в среднем бежали в 1,6 раза дальше, чем необработанные животные.
«Это действительно старые мыши, поэтому наш вывод о том, что комбинированное лечение удваивает их беговую способность, является не чем иным, как интригующим», — сказал соавтор исследования Джеймс Митчелл, доцент кафедры генетики и сложных заболеваний Гарвардской школы общественного здравоохранения им. Т. Х. Чана.
Исследования, проведенные Митчеллом и опубликованные в том же выпуске Cell, также показали, что гидросульфид натрия усиливает образование кровеносных сосудов в мышцах мышей.Интересно, что лечение NMN не улучшило плотность кровеносных сосудов и способность к физической нагрузке у молодых сидячих мышей. Тем не менее, он действительно увеличил образование кровеносных сосудов и увеличил физическую работоспособность у молодых мышей, которые регулярно тренировались в течение месяца.«Это наблюдение подчеркивает представление о том, что возраст играет решающую роль во взаимодействии между кровеносными сосудами и мышцами, и указывает на потерю NAD + и SIRT1 как на причину потери эффективности упражнений после среднего возраста», — сказал Дас.
Исследователи говорят, что их открытия могут проложить путь к терапевтическим достижениям, которые открывают перспективы для миллионов пожилых людей, для которых регулярная физическая активность не является вариантом.«Даже если вы спортсмен, вы в конечном итоге откажетесь», — сказал Синклер. «Но есть и другая категория людей — а как насчет тех, кто находится в инвалидном кресле, или людей с ограниченной подвижностью?»Конечная цель команды — воспроизвести результаты и, в конечном итоге, перейти к разработке низкомолекулярных препаратов на основе NMN, которые имитируют эффекты физических упражнений — усиление кровотока и насыщение кислородом мышц и других тканей. По словам ученых, такие методы лечения могут даже помочь при росте новых сосудов в органах, которые страдают от повреждающей ткани потери кровоснабжения и кислорода, что является обычным сценарием при сердечных приступах и ишемических инсультах.
Исследователи говорят, что к неоваскуляризации — образованию новых кровеносных сосудов — следует относиться с осторожностью, потому что усиление кровоснабжения может непреднамеренно способствовать росту опухоли.«Последнее, что вы хотите сделать, это предоставить дополнительную кровь и питание опухоли, если она у вас уже есть», — сказала соавтор исследования Линдси Ву из Школы медицинских наук Университета Нового Южного Уэльса.
Синклер и Ву отмечают, что эксперименты, проведенные в рамках настоящего исследования, не предоставляют доказательств того, что лечение NMN стимулировало развитие опухоли у животных, получавших это соединение.