Все исследователи предупреждают, что необходимо многое сделать для обеспечения безопасности и эффективности лечения у пациентов с БАС, прежде чем врачи начнут его предлагать.Эта работа, изложенная в двух связанных статьях в онлайн-выпусках Cell Stem Cell и Cell Reports от 3 апреля, является долгосрочным плодом исследований, проводимых главным преподавателем Гарвардского института стволовых клеток (HSCI), доктором философии, который: в научной статье 2008 г. впервые поднял вопрос о возможности использования стволовых клеток, полученных от пациентов с БАС, для лучшего понимания болезни и определения терапевтических целей для новых лекарств.Теперь Эгган и его коллега Клиффорд Вульф, доктор медицины, доктор философии, обнаружили, что многие независимые мутации, вызывающие БАС, могут быть связаны их способностью вызывать аномально высокую активность моторных нейронов. Используя нейроны, полученные из стволовых клеток, полученных из клеток кожи пациентов с БАС, две исследовательские группы провели клинические испытания препарата против эпилепсии на нейронах в лабораторных чашках, обнаружив, что оно снижает гипервозбудимость клеток.
БАС — это разрушительная и неизлечимая в настоящее время деградация двигательных нейронов, длинных нервных клеток, соединяющих спинной мозг с мышцами тела. В то время как несколько потенциальных методов лечения на мышах выглядели многообещающими, в клинике все они не оправдали себя.«Большая проблема при БАС заключается в том, что существует более сотни мутаций в десятках генов, которые вызывают заболевание, но почти все терапевтические препараты, которые применялись в клинике, сделали это только для одной из этих мутаций, SOD1, которую почти все изучают на мышах », — сказал Эгган, профессор кафедры стволовой и регенеративной биологии Гарварда.
«Итак, — продолжил он, — ключевой вопрос, который мы действительно хотели решить, заключался в следующем: клинические усилия терпят неудачу, потому что мышь ведет нас в погоню за дикими гусями, или это просто то, что у людей не было возможности предварительно протестируйте, верны ли их идеи во многих формах БАС? "В исследовании стволовых клеток Эгган и научный сотрудник Эвангелос Кискинис, доктор философии, предприняли попытку создать линии стволовых клеток от двух женщин с БАС, у которых есть мутации SOD1, для сравнения биологии человека и биологии мыши. Используя технологию, называемую секвенированием РНК, чтобы посмотреть, как мутация изменяет экспрессию генов в этих линиях, исследователи затем проследили изменения в их влиянии на биологические пути.
«Мы обнаружили, что мутация вызывает изменения в двигательных нейронах, которые не так сильно отличаются от изменений, которые вы наблюдаете у мышей», — сказал Эгган. «Я думаю, что в нашей статье говорится, что, хотя определенно существует некоторая специфическая для человека биология, мышей не полностью вводили в заблуждение».Затем лаборатория Эггана создала больше мотонейронов, полученных из стволовых клеток, у пациентов с другой формой БАС, а также у людей без этого заболевания, чтобы увидеть, какие изменения происходят в клетках БАС и присутствуют ли они в независимых генетических мутациях.Неожиданный результат, о котором сообщалось в исследовании Cell Reports, заключался в том, что двигательные нейроны, которые обладали мутациями ALS, имели спорадическое увеличение активности двигательных нейронов, в то время как здоровые нейроны были спокойными, если не стимулировались каким-либо образом.Гипервозбудимость БАС была дополнительно исследована командой Вульфа под руководством невролога Гарвардской медицинской школы Брайана Вайнджера, доктора медицины, доктора философии.
Работая вместе с Эгганом и Кискинисом, они обнаружили циклическую взаимосвязь между повышенной активностью нейронов и аномальным сворачиванием белков. В этих двух статьях они описывают, как сверхвозбудимые нейроны БАС генерируют больше аномально свернутых белков, дополнительно увеличивая их возбудимость.
Напряжение этого цикла, кажется, ставит нейроны в уязвимое состояние, при котором они с большей вероятностью погибнут.«Конвергенция единого механизма предложила очень привлекательное место для терапевтического вмешательства», — сказал Вульф, профессор неврологии и нейробиологии Бостонской детской больницы Гарвардской медицинской школы, который также является со-руководителем программы HSCI по заболеваниям нервной системы.
«Похоже, что существует дефицит калиевых каналов в двигательных нейронах БАС, и это побудило нас затем проверить, могут ли препараты, открывающие калиевые каналы, снижать эту гипервозбудимость — и это именно то, что мы обнаружили», — сказал он. «Мы обнаружили, что ретигабин, который недавно был одобрен как противосудорожное средство, нормализовал эту активность; так что теперь мы можем формально перейти от блюда к пациенту и фактически исследовать, может ли препарат иметь какой-либо положительный эффект».Невролог Массачусетской больницы общего профиля Мерит Кудкович, доктор медицины, вместе с Уэйнджером, проведут клинические испытания, в ходе которых сначала будут проверены побочные эффекты при назначении препарата пациентам с БАС. Исследователи предостерегают от того, чтобы называть эту работу прорывом или требовать от врачей немедленного прописывания этого препарата пациентам.
Клинические испытания необходимы, чтобы определить, есть ли какие-либо необычные взаимодействия между препаратом и наличием БАС, поскольку наличие определенного заболевания может сделать человека более чувствительным к определенным типам лекарств.«Вся неповрежденная нервная система сложнее, чем клетки, которые есть у нас в чаше на данный момент», — сказал Эгган. «А теперь следующий шаг — сказать, будет ли препарат полезен в этом контексте, и еще слишком рано говорить наверняка».
Ученые считают, что новые технологии и уникальное сотрудничество между лабораторией стволовых клеток и лабораторией физиологии нейронов являются важной частью клинической значимости этого исследования для пациентов с БАС.«Я думаю, что это начало полного изменения того, как мы лечим серьезные заболевания, подобные этой», — сказал Вульф. «В традиционном клиническом испытании вы даете пациенту плацебо или активный ингредиент, чтобы увидеть их эффекты, и все закончилось.
Здесь мы можем взять те же линии стволовых клеток и иметь неограниченные возможности для проведения клинических испытаний в чашке».