У большинства женщин рак яичников диагностируется, когда болезнь находится на поздней стадии, и только около четверти пациенток доживают до пяти лет. Но у женщин, у которых рак случайно обнаружен на ранней стадии, выживаемость намного выше. В настоящее время не существует одобренных FDA методов скрининга рака яичников, что затрудняет раннюю диагностику заболевания как у женщин с генетической предрасположенностью к заболеванию, так и среди населения в целом.Рак яичников встречается относительно редко по сравнению с другими доброкачественными гинекологическими заболеваниями, такими как кисты яичников.
Но тесты на раннее выявление, такие как УЗИ или определение белка CA125, имеют высокий уровень ложноположительных результатов при раке яичников. И клинические испытания показали, что, когда эти тесты используются для выявления рака яичников на ранней стадии, они не оказывают значимого влияния на выживаемость. Команда Дана-Фарбер и BWH искала инструмент, который был бы более чувствительным и конкретным при обнаружении истинных случаев заболевания на ранней стадии.Команда изучила набор молекул, называемых микроРНК — некодирующие области генома, которые помогают контролировать, где и когда активируются гены.
«МикроРНК являются редакторами копирайтинга генома: перед тем, как ген транскрибируется в белок, они модифицируют сообщение, добавляя корректирующие заметки в геном», — сказал ведущий автор Кевин Элиас, доктор медицины, из отдела акушерства и гинекологии BWH.«Этот проект демонстрирует синергию двух институтов DFCI и BWH и силу клиницистов, работающих в тесном сотрудничестве с лабораторными учеными. Моя лаборатория работает над miRNA в течение десяти лет, и когда Кевин пришел к нам с образцами пациентов, это было нетрудно начать этот проект ", — сказал старший автор Дипанджан Чоудхури, доктор философии, начальник отдела радиационной и геномной стабильности в отделении радиационной онкологии DFCI.В лаборатории Элиас и Чоудхури и их коллеги определили, что раковые клетки яичников и нормальные клетки имеют разные профили микроРНК.
В отличие от других частей генетического кода, микроРНК циркулируют в крови, что позволяет измерять их уровни по образцу сыворотки. Команда секвенировала микроРНК в образцах крови 135 женщин (до операции или химиотерапии), чтобы создать «обучающий набор», с помощью которого можно было бы обучить компьютерную программу для поиска различий микроРНК между случаями рака яичников и случаями доброкачественных опухолей, отличных от других. инвазивные опухоли и здоровые ткани. Используя этот подход машинного обучения, команда могла бы использовать большие объемы данных микроРНК и разработать различные модели прогнозирования. Модель, которая наиболее точно отличила рак яичников от доброкачественной ткани, известна как модель нейронной сети, которая отражает сложные взаимодействия между микроРНК.
«Когда мы обучаем компьютер находить лучшую модель микроРНК, это немного похоже на определение созвездий в ночном небе. Сначала есть просто много ярких точек, но как только вы найдете образец, где бы вы ни находились, вы могу разобрать его, — сказал Элиас.Затем команда проверила эту модель секвенирования в независимой группе из 44 женщин, чтобы определить точность теста. После подтверждения точности модели команда развернула модель для нескольких наборов образцов пациентов, используя в общей сложности 859 образцов пациентов для измерения чувствительности и специфичности модели.
Новая методика намного лучше предсказывала рак яичников, чем ультразвуковое исследование. В то время как при использовании ультразвука менее 5 процентов аномальных результатов анализов было бы раком яичников, почти 100 процентов аномальных результатов при использовании теста на микроРНК фактически представляли рак яичников.
Наконец, группа применила свою окончательную модель на практике, используя диагностический тест на микроРНК для прогнозирования диагнозов 51 пациента, обращающегося за хирургической помощью в Лодзь, Польша. В этой популяции 91,3 процента аномальных результатов тестов были случаями рака яичников — очень низкий уровень ложноположительных результатов. Отрицательные результаты теста достоверно предсказывали отсутствие рака примерно в 80% случаев, что сопоставимо с точностью теста мазка Папаниколау.
«Ключ в том, что этот тест очень маловероятен, чтобы неправильно диагностировать рак яичников и дать положительный сигнал при отсутствии злокачественной опухоли. Это отличительный признак эффективного диагностического теста», — сказал Чоудхури.
Команда также искала доказательства биологической значимости различных микроРНК. Они обнаружили изменения в количестве этих микроРНК в образцах крови, собранных до и после операции, предполагая, что сигнал микроРНК уменьшается после удаления раковой ткани.
Они также взяли образцы реальных пациентов и визуализировали микроРНК в раковых клетках, демонстрируя, что сигнал сыворотки исходил из раковых тканей.Чтобы перенести диагностический инструмент из лаборатории в клинику, исследовательской группе необходимо будет проверить, как сигнатура микроРНК меняется с течением времени по мере увеличения риска рака яичников. Для этого им нужно будет использовать проспективно собранные лонгитюдные выборки, отслеживающие женщин с течением времени.
Они особенно заинтересованы в том, чтобы определить, будет ли этот инструмент полезен для женщин с высоким риском рака яичников, а также для населения в целом.