Вопрос в том, что еще может деактивировать HR и вызвать Signature 3? И помимо этого, может ли Signature 3 сыграть роль в клинике?Чтобы выяснить это, международная группа во главе с Пазом Полаком, Джегилом Кимом, Лиором Браунштейном и Гэдом Гетцем из онкологической программы Института Броуд и Уильямом Фоулксом из Университета Макгилла повторно проанализировала данные почти 1000 опухолей молочной железы, собранные с помощью Атласа генома рака (TCGA). . Их результаты, опубликованные в Nature Genetics, намекают, что мутационные сигнатуры, такие как сигнатура 3, могут подпитывать подход точной медицины, который использует весь спектр мутаций опухоли для принятия решений о рисках и лечении, вместо того, чтобы сосредотачиваться на отдельных генах.
Среди опухолей молочной железы с подписью 3 исследователи обнаружили, что:Опухоли с зародышевыми (наследственными) или соматическими (приобретенными) мутациями BRCA1 или BRCA2 были в подавляющем большинстве положительными для сигнатуры 3. Так же были опухоли с мутациями зародышевой линии в PALB2, гене, который работает совместно с BRCA1 и BRCA2.Дефекты ATM или CHEK2 (два гена, которые предупреждают клетку о повреждении ДНК и которые могут содержать варианты зародышевой линии, повышающие риск рака груди) не были связаны с сигнатурой 3.Экспрессия RAD51C (другого партнера BRCA1 / 2) была эпигенетически заблокирована в нескольких опухолях.
Этот до сих пор нераспознанный механизм дисфункции HR был гораздо более распространен в базальных опухолях молочной железы у молодых афроамериканок в наборе данных, чем у белых женщин, как и эпигенетическое молчание BRCA1 (известный драйвер Signature 3). Обратное было верно для драйверов, основанных на мутациях.
А как насчет клинической полезности Signature 3? Команда обнаружила, что они могут объединить наличие или отсутствие сигнатуры в клетках рака груди с другими данными, чтобы классифицировать редкие мутации BRCA1 и BRCA2 как вредные или нет, и они отметили, что это открытие требует дальнейшего изучения. Исследователи также предположили, что Signature 3 может в один прекрасный день повлиять на решения о лечении женщин с раком груди или помочь в разработке будущих терапий, нацеленных на «BRCAness».