Ген, названный NPC1L1, представляет интерес, потому что он является мишенью препарата эзетимиб, который часто назначают для снижения уровня холестерина.Исследование появилось 12 ноября в Медицинском журнале Новой Англии.Каждый наследует две копии большинства генов — по одной копии от каждого родителя.
В ходе исследования исследователи обнаружили, что люди с одной неактивной копией NPC1L1 оказались защищены от высокого холестерина ЛПНП — так называемого «плохого» холестерина — и ишемической болезни сердца, сужения сердечных артерий, которое может привести к сердечные приступы.«Этот анализ демонстрирует, что человеческая генетика может помочь нам в размышлениях о подходящих генах, нацеленных на клиническую терапию», — сказал первый автор Натан О. Стициел, доктор медицинских наук, кардиолог из Медицинской школы Вашингтонского университета. «Когда у людей не работает одна копия гена, это немного похоже на то, что они всю жизнь принимают лекарство, которое ингибирует этот ген».Исследователи собрали генетические данные из крупных клинических испытаний, чтобы найти людей с естественными мутациями в гене NPC1L1, которые полностью его отключили. Они проанализировали множество существующих исследований, объединив данные примерно 113 000 человек.
Из этих участников испытания только 82 были обнаружены с мутацией, отключающей одну копию гена NPC1L1. Ни у кого не было двух неактивных копий NPC1L1. Основываясь на подмножестве данных в анализе, исследователи оценивают, что примерно у 1 из 650 человек есть одна неактивная версия гена.
Исследователи обнаружили, что у людей с одной рабочей копией гена уровень холестерина ЛПНП в среднем на 12 миллиграммов на децилитр ниже, чем у более широкой популяции людей с двумя рабочими копиями гена. Это примерно 10-процентное снижение холестерина ЛПНП сопоставимо с таковым у пациентов, принимающих эзетимиб.
Но помимо простого снижения уровня холестерина, 82 человека с неактивными копиями также имели примерно половину риска ишемической болезни сердца по сравнению с людьми с двумя функциональными копиями гена.Люди с редкими генными мутациями не отличались от большей популяции никакими другими способами, включая показатели артериального давления, индекса массы тела и заболеваемости диабетом.
«Защитные мутации, подобные той, которую мы только что определили при сердечных заболеваниях, — это настоящая сокровищница для понимания биологии человека», — сказал старший автор исследования Секар Катиресан, доктор медицинских наук из Института Броуда и директор отделения профилактической кардиологии в Массачусетской больнице общего профиля. «Они могут рассказать нам об основных причинах болезней и указать на важные цели для лекарств».Среди лекарств, снижающих уровень холестерина, эзетимиб не входит в широко назначаемый класс препаратов, называемых статинами, которые не позволяют организму вырабатывать собственный холестерин.
Вместо этого эзетимиб блокирует всасывание пищевого холестерина в кишечнике, ингибируя белок NPC1L1, что, возможно, приближается к эффекту наличия только одной рабочей копии гена NPC1L1.Хотя эзетимиб известен своим действием по снижению уровня холестерина, ведутся споры о том, снижает ли он также риск сердечных заболеваний.«Из этого исследования невозможно сделать прямой вывод об эзетимибе», — сказал Ститциэль. «Но мы можем сказать, что этот генетический анализ дает нам некоторую уверенность в том, что нацеливание на этот ген должно снизить риск сердечного приступа.
Является ли именно эзетимиб лучшим способом нацеливания на NPC1L1, остается открытым вопросом».Stitziel и его коллеги отметили, что этот вопрос будет рассмотрен позже в этом месяце, когда будут опубликованы результаты большого клинического испытания под названием IMProved Reduction of Outcomes: Международное испытание эффективности виторина (IMPROVE-IT).Исследование было разработано для сравнения исходов — таких как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и сердечный приступ — у пациентов, принимающих статины в сочетании с эзетимибом, и пациентов, принимающих статины в сочетании с плацебо. Было показано, что вместе эзетимиб плюс статины снижают уровень холестерина ЛПНП в большей степени, чем одни статины.
Ожидается, что IMPROVE-IT определит, снижает ли комбинированная терапия также риск ишемической болезни сердца по сравнению с пользой, обеспечиваемой только статинами.