Вскрытие трупов пациентов с БАС часто выявляет накопление крупных волокнистых агрегатов белка, называемого SOD1, в пораженных болезнью двигательных нейронах. Исследователи предположили, что именно эти фибриллы убивают нейроны и вызывают у некоторых людей БАС. Но в исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, ученые из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл обнаружили доказательства того, что эти большие фибриллы SOD1 защищают, а не вредят нейронам.«Это потенциально важный вывод не только для исследований БАС, но и для исследований нейродегенеративных заболеваний в целом, потому что образование агрегатов фибрилл является обычным явлением при этих заболеваниях», — сказал старший автор Николай Дохолян, доктор философии, заслуженный профессор биохимии и науки Майкл Хукер.
Биофизика в UNC-Chapel Hill.Крупные, часто белковые агрегаты фибриллярного типа на самом деле являются наиболее очевидными патологическими признаками болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, БАС и других основных нейродегенеративных заболеваний. Многие лекарства-кандидаты, разработанные в последние годы, были разработаны для очистки этих белковых агрегатов. Но ни одна из этих стратегий нацеливания на фибриллы не оказалась эффективной в крупных клинических испытаниях.
Лабораторные исследования также в значительной степени не смогли доказать, что большие фибриллы SOD1 вредны для нейронов.В то же время исследователи обнаружили, что гораздо более мелкие белковые кластеры, называемые олигомерами, состоящие всего из нескольких копий этих белков, могут быть высокотоксичными для мотонейроноподобных клеток, выращенных в лаборатории, и, следовательно, с большей вероятностью будут главные причины гибели клеток мозга при этих заболеваниях.Например, в исследовании 2016 года лаборатория Дохоляна обнаружила доказательства того, что «тримерные» структуры, состоящие всего из трех копий белка SOD1, токсичны для типа нейронов, пораженных при БАС.В рамках нового исследования команда Дохоляна, в которую входил ведущий автор Ченг Чжу, доктор философии, доктор наук, научный сотрудник его лаборатории, провела сложные эксперименты, чтобы сравнить, как тримеры влияют на нейроны, с тем, как более крупные фибриллы влияют на нейроны.
«Одна из проблем заключается в том, что более мелкие структуры, такие как тримеры, как правило, существуют только временно, на пути к формированию более крупных структур», — сказал Чжу. «Но мы смогли найти мутацию SOD1, которая стабилизирует структуру тримера, и другую мутацию, которая способствует созданию более крупных фибрилл за счет более мелких структур. Таким образом, мы смогли разделить эффекты этих двух видов белка. "Исследователи экспрессировали мутантные белки SOD1 в тестовых клетках, которые очень напоминают нейроны, контролирующие мышцы, убитые при БАС. Они обнаружили, как и в исследовании 2016 года, что, когда эти клетки экспрессировали мутанты SOD1, которые преимущественно образуют тримеры, клетки умирали намного быстрее, чем контрольные клетки, содержащие нормальный SOD1. Клетки, экспрессирующие тример, даже погибали быстрее, чем клетки, экспрессирующие мутантные формы SOD1, которые обнаруживаются в тяжелых наследственных случаях БАС.
«Глядя на различные мутанты SOD1, мы заметили, что степень токсичности коррелирует со степенью образования тримеров», — сказал Чжу.С другой стороны, жизнеспособность клеток, содержащих мутантный SOD1, который сильно формирует фибриллы, но подавляет тримеры, имеет тенденцию быть подобной SOD1 дикого типа, что позволяет предположить, что фибриллы являются защитными, а не просто менее токсичными.
Это говорит о том, что фибриллы SOD1 не являются проблемой в SOD1-связанном ALS; они могут быть решением. «Прием препарата, способствующего образованию фибрилл, может быть одним из способов снижения токсичности SOD1-ALS», — сказал Дохолян.Он отметил, что альтернативной стратегией было бы ограничение образования тримеров или других небольших токсичных олигомеров SOD1. SOD1 обычно работает в клетках как двухкопийная структура, димер. Тримеры и другие аномальные структуры, по-видимому, возникают при распаде димеров.
Итак, Дохолян и его коллеги ищут потенциальные молекулы лекарств, которые могут стабилизировать димеры.SOD1 связан со значительной долей случаев БАС.
Мутации в гене SOD1 составляют около 12 процентов случаев БАС, передаваемых в семьях. Все эти мутации дестабилизируют нормальную структуру белка и вызывают аномальные структуры SOD1. Мутации SOD1 также, по-видимому, составляют около 1,5% случаев, которые явно не передаются в семье.«Хотя БАС, связанный с SOD1, составляет небольшую часть всех случаев БАС, раскрытие причин нейротоксичности в агрегации SOD1 может пролить свет на основные причины целого класса нейродегенеративных заболеваний», — сказал Дохолян.
Следующие шаги лаборатории Дохоляна — выявить нижестоящие клеточные механизмы токсичности патологического тримерного SOD1 и найти лекарства, которые уменьшают образование тримеров.