Исследование, проведенное на этой неделе в журнале Nature под руководством ученых из Пенсильванского университета и Института Вистар, показывает, почему возникают эти рецидивы. В то время как комбинированная терапия блокирует основной путь, который раковые клетки используют для своего роста, клетки обходят эту блокаду и, подобно транспортным средствам на объездном пути, используют дополнительные пути для продолжения роста и распространения.
«Опухолевые клетки умны», — сказал Вэй Го, соавтор исследования и профессор биологии Школы искусств и наук Пенна. «Как только они заблокируют этот первый путь, могут активироваться другие пути, что приведет к еще более агрессивному заболеванию».Эти параллельные пути, регулируемые семейством ферментов PAK, представляют собой новые привлекательные мишени для лечения меланомы.«Наши результаты предоставляют возможную стратегию фланкирования, чтобы противодействовать способности клеток меланомы повторно подключать свои сигнальные сети», — сказал соавтор Минхард Херлин, профессор Каспара Вистара в исследованиях меланомы и директор Исследовательского центра меланомы в Институте Вистара. «Когда рак становится умнее, мы должны действовать еще умнее».Гуо и Херлин сотрудничали в работе с соавторами-корреспондентами Сяовей Сюй, профессором патологии, лабораторной медицины и дерматологии в Медицинской школе Перельмана Пенна.
Ведущими авторами статьи являются Хэчжэ Лу и Шуцзин Лю из Пенна и Гао Чжан из Вистар.Примерно половина всех меланом связана с мутацией в гене, названном BRAF. При мутации BRAF, фермент, который действует в сигнальном каскаде, известном как путь MAPK / ERK, становится сверхактивным и приводит к усилению клеточного роста, что является признаком рака.
Соответственно, были разработаны лекарства для подавления BRAF. Эти методы лечения были умеренно успешными, но некоторые пациенты не реагируют полностью, а те, кто действительно реагирует, почти неизбежно развивают сопротивление.
Чтобы усилить действие ингибиторов BRAF, недавно был разработан новый класс лекарств, блокирующих фермент, который действует ниже BRAF / MEK. Сочетание ингибитора BRAF с ингибитором MEK дало пациентам с запущенной меланомой один из лучших вариантов лечения на сегодняшний день. Но, как и у BRAF-inhbitors, эффективность была преходящей.Несколько лет назад Гуо и его постдокторант Лу были очарованы, обнаружив, что устойчивые к лекарствам клетки меланомы были более агрессивными, чем их родительские штаммы, в анализе клеточных культур.
Чтобы выяснить, как возникает эта резистентность, Гуо и Лу вместе с Сюй, Херлин и его коллеги изучили как клеточные линии, так и биопсии опухолей у пациентов с меланомой до и после терапии ингибитором BRAF или комбинированной терапии ингибитором BRAF / MEK. Как ранее показали другие группы, они обнаружили, что лечение только ингибиторами BRAF, по-видимому, реактивирует ERK, который находится ниже BRAF в пути MAPK.
Но во многих клеточных линиях и образцах пациентов, у которых развилась устойчивость к комбинированной терапии, исследователи наблюдали нечто иное. ERK не был повторно активирован. Вместо этого они обнаружили, что параллельный путь, управляемый ферментом PAK, активизировался.«Мы обнаружили, что не только PAK был активирован у многих пациентов, но и находились нижестоящие цели PAK», — сказал Гуо.
Обработка клеток, устойчивых к комбинированной терапии, ингибитором PAK снижает их способность к росту. Когда исследователи сделали обратное, включив белок PAK в линии клеток метастатической меланомы, они обнаружили, что клетки стали еще более устойчивыми к ингибиторам пути MAPK.Исследователи обнаружили, что белки PAK позволяют меланоме процветать благодаря их действию на несколько различных путей, стимулируя прогрессирование клеточного цикла и подавляя апоптоз, форму гибели клеток.Интересно, что исследователи рака ранее пытались заблокировать PAK как противоопухолевую стратегию в прошлом, но обнаружили, что он, похоже, ничего не делает, чтобы остановить прогрессирование меланомы.
«Кажется, только когда путь ERK заблокирован, PAK« просыпается »», — сказал Го. «Тогда вы можете применить ингибитор PAK и увидеть эффект».«Наше открытие может направить усилия по разработке новых лекарств на PAK», — сказал Сюй.Заглядывая в будущее, команда Penn-Wistar видит перспективу в нацеливании на PAK как на дополнительный инструмент для нацеливания на опухоли меланомы.
Они отслеживают некоторые из параллельных путей ниже PAK, чтобы определить, как они действуют, а также проводят исследования иммунотерапевтических подходов к лечению меланомы.