«Наши результаты предполагают сдвиг парадигмы от представления о ВПЧ16 как о единственном вирусном объекте, претерпевающем медленный генетический дрейф, к рассмотрению каждого изолята ВПЧ16 как отдельного вируса с, возможно, разным канцерогенным потенциалом, что обязательно приведет к переосмыслению естественного течения ВПЧ. и канцерогенез », — говорит ведущий автор исследования Лиза Мирабелло из Национального института рака NIH. «Более того, наблюдение, что белок E7 HPV16 инвариантен для рака шейки матки, предполагает, что мы должны удвоить наши усилия по разработке лекарств, чтобы отключить белок E7».Более чем у полумиллиона женщин диагностируется рак шейки матки, и ежегодно происходит более 200 000 смертей. Почти все случаи рака шейки матки можно отнести к хронической инфекции, вызванной одним из десятка типов ВПЧ высокого риска, особенно ВПЧ16.
Однако неясно, почему HPV16 представляет собой гораздо больший риск рака, чем другие типы HPV. «Понимание механизма уникальной канцерогенности HPV16 было бы полезно для исследователей профилактики и разработчиков индивидуализированной терапии», — говорит соавтор исследования Марк Шиффман из Национального института рака.Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, Мирабелло и Шиффман объединились со старшим автором Робертом Бурком из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна для секвенирования полных геномов 5570 инфицированных ВПЧ16 клеток и образцов тканей женщин со всего мира и выявления ассоциаций между ВПЧ16. генетические варианты и риск предрака и рака шейки матки. «Это крупнейшее на сегодняшний день исследование полных геномов HPV16», — говорит Берк. «Это на порядок увеличивает количество изученных геномов HPV16 и является первым крупным исследованием, в котором оцениваются вариации, происходящие в геноме HPV16 на уровне изолята, связанные с развитием рака».
Примечательно, что подавляющее большинство изученных последовательностей HPV16 были уникальными для каждой инфицированной женщины. У женщины вирус ВПЧ16 имел одинаковую последовательность генома на нескольких участках тела. «Среди женщин был неожиданно высокий уровень разнообразия изолятов ВПЧ16, что было удивительно, учитывая тот факт, что репликации генома ВПЧ16 используют механизм клетки-хозяина и имеют низкую скорость мутаций», — говорит Мирабелло. «Это имеет важное клиническое значение для моделей передачи ВПЧ, клиренса и устойчивости вируса».
Более того, у HPV16 было значительно меньше вариантов по всему геному у пациентов с предраком и раком по сравнению с контрольными субъектами с доброкачественными инфекциями. Эта закономерность также четко прослеживалась, когда исследователи сосредоточили свой анализ на гене E7, вызывающем рак. «Эти результаты предполагают, что уникальная мощная канцерогенность HPV16 зависит от белка E7, остающегося в его точной форме», — говорит Шиффман. «Е7 применялся во всем мире в отношении рака.
Его необходимо сохранить, чтобы рак образовался. Любое изменение, казалось, лишало его способности приводить к раку».В будущих исследованиях исследователи изучат, как геном ВПЧ16 меняется с течением времени у людей, чтобы лучше понять, как развивается рак.
Они также будут исследовать механизмы, с помощью которых E7 способствует риску рака, с целью содействия разработке терапевтических средств, нацеленных на этот белок. Кроме того, они определят, распространяются ли их результаты на другие типы ВПЧ высокого риска.«Мы только начинаем понимать, что означают генетические данные в отношении функции ВПЧ16 и как мы могли бы использовать то, что мы нашли, для предотвращения или лечения рака шейки матки.
На данный момент результаты не меняют скрининг или вакцины, но могут быть важны для Например, чтобы понять, как определить, какие инфекции ВПЧ представляют наибольший риск развития рака », — говорит Берк. «Пациенту с диагнозом HPV16 и поражением необходимо пройти тщательную диагностическую оценку на основе установленных клинических параметров. Эта работа представляет будущие цели для терапевтических вмешательств, но требует значительной работы».