Впервые они скорректировали мутацию в пропорции стволовых клеток, которая достаточно высока, чтобы оказывать существенное влияние на пациентов с серповидноклетками.Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли, Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Детской больницы Бениоффа, Оклендского исследовательского института (CHORI) и Медицинской школы Университета Юты, надеются повторно ввести пациентам отредактированные стволовые клетки и облегчить симптомы болезни, которая в первую очередь поражает африканцев. спуск и приводит к анемии, болезненным закупоркам крови и преждевременной смерти.
«Мы очень рады перспективам этой технологии», — сказал Джейкоб Корн, старший автор исследования и научный директор Innovative Genomics Initiative в Калифорнийском университете в Беркли. «Еще предстоит проделать большую работу, прежде чем этот подход можно будет использовать в клинике, но мы надеемся, что он проложит путь для новых видов лечения пациентов с серповидно-клеточной анемией».В тестах на мышах генно-инженерные стволовые клетки оставались по крайней мере в течение четырех месяцев после трансплантации, что является важным критерием для гарантии того, что любая потенциальная терапия будет продолжительной.«Это важный шаг вперед, потому что мы впервые демонстрируем уровень коррекции стволовых клеток, который должен быть достаточным для клинической пользы у людей с серповидно-клеточной анемией», — сказал соавтор Марк Уолтерс, детский гематолог, онколог и директор.
Программы трансплантации крови и костного мозга UCSF Benioff Oakland.Результаты были опубликованы в выпуске онлайн-журнала Science Translational Medicine от 12 октября.Серповидно-клеточная анемия — это рецессивное генетическое заболевание, вызванное единственной мутацией в обеих копиях гена, кодирующего бета-глобин, белка, который является частью молекулы гемоглобина, несущей кислород. Этот гомозиготный дефект заставляет молекулы гемоглобина слипаться, деформируя эритроциты в характерную форму «серпа».
Эти деформированные клетки застревают в кровеносных сосудах, вызывая закупорку, анемию, боль, органную недостаточность и значительно сокращая продолжительность жизни. Серповидно-клеточная анемия особенно распространена среди афроамериканцев и африканцев к югу от Сахары, поражая сотни тысяч людей во всем мире.Цель мультиинституциональной группы — разработать основанные на геномной инженерии методы коррекции вызывающей заболевание мутации в собственных стволовых клетках каждого пациента, чтобы гарантировать, что новые красные кровяные тельца будут здоровыми.Команда использовала CRISPR-Cas9, чтобы исправить вызывающую заболевание мутацию в гемопоэтических стволовых клетках — клетках-предшественниках, которые созревают в эритроциты, — выделенных из цельной крови пациентов с серповидно-клеточными клетками.
Исправленные клетки производили здоровый гемоглобин, которого мутировавшие клетки не производят вообще.Исследователи подчеркивают, что будущая доклиническая работа потребует дополнительной оптимизации, крупномасштабных исследований на мышах и тщательного анализа безопасности. Корн и его лаборатория объединились с Уолтерсом, экспертом в разработке лечебных методов лечения, таких как трансплантация костного мозга и генная терапия серповидноклеточной анемии, чтобы начать клинические испытания на ранней стадии для проверки этого нового лечения в течение следующих пяти лет.Примечательно, что исследовательские группы могли бы применить подход, описанный в этом исследовании, для разработки методов лечения других заболеваний крови, таких как ?-талассемия, тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), хроническая гранулематозная болезнь, редкие заболевания, такие как синдром Вискотта-Олдрича и анемия Фанкони, и даже ВИЧ-инфекция.
«Серповидно-клеточная анемия — лишь одно из многих заболеваний крови, вызванных единственной мутацией в геноме», — сказал Корн. «Вполне возможно, что другие исследователи и клиницисты могли бы использовать этот тип редактирования генов для изучения способов лечения большого количества болезней».«Существует четкий путь для разработки методов лечения определенных заболеваний», — сказала соавтор исследования Дана Кэрролл из Университета Юты, которая более десяти лет назад разработала одну из первых методик редактирования генома. «Приятно видеть, как технологии редактирования генов находят практическое применение».Эта работа является плодом инициативы Innovative Genomics Initiative, совместной работы Калифорнийского университета в Беркли и UCSF, направленной на исправление мутаций ДНК, лежащих в основе болезней человека, с помощью CRISPR-Cas9, новаторской технологии, совместно разработанной учеными Калифорнийского университета в Беркли и позволившей редактировать геном. проще и эффективнее, чем когда-либо прежде.В проекте также используются опыт врачей и ученых из UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland, крупного центра исследований и лечения серповидно-клеточной анемии, а также опыт Кэрролла в области геномной инженерии.
Помимо Корна, Уолтерса и Кэрролла, другими соавторами являются Марк ДеВитт, Николас Брей, Тяньцзяо Ван и Тереза ??Митрос из Калифорнийского университета в Беркли; Венди Мэджис, Сок-Джин Хео, Дениз Муньос, Дарио Боффелли и Дэвид Мартин из CHORI; Дженнифер Берман из Bio-Rad Laboratories в Плезантоне, Калифорния; и Фабриция Урбинати и Дональд Кон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.Исследование поддерживается Национальным институтом здравоохранения, Фондом Ли Ка Шинга, Фондом стипендиатов Зибеля, Семейным фондом Иордании и Благотворительным фондом Дорис Дьюк.