Более широкий отбор образцов опухолевых тканей может определять выбор препарата и улучшать результаты: геномные вариации в опухолевых тканях могут быть препятствием для прецизионной медицины.

Многие современные подходы к терапии под контролем генома, часто называемые «точной медициной», дали неточные результаты. Это особенно характерно для аденокарциномы желудка и пищевода (GEA), которые являются распространенными видами рака.

Их бывает трудно контролировать, и они часто обнаруживаются и диагностируются поздно. Они часто повторяются после операции, и эти рецидивы, как правило, неизлечимы. ГПЗ приводят к более чем 700 000 смертей в год во всем мире.

«Обширные генетические вариации этих видов рака от пациента к пациенту в последнее время стали лучше поняты», — сказал старший автор исследования Дэниел Катеначчи, доктор медицины, доцент медицины и заместитель директора отделения онкологии желудочно-кишечного тракта Чикагского университета. «Наше исследование было разработано для количественной оценки уровня вариабельности рака у каждого пациента на исходном уровне до начала лечения».«Как рак у пациента развивает устойчивость к таргетным методам лечения с течением времени, было изучено для ряда видов рака, включая GEA», — сказал соавтор исследования Адам Басс, доктор медицины, врач-ученый из Института рака Дана-Фарбер и ассоциированный член. Программы по борьбе с раком Института Броуда. «Необычная генетическая нестабильность опухолей GEA позволяет им развиваться и диверсифицироваться еще до получения терапии. В результате различные области рака могут иметь уникальные особенности, даже в пределах одного и того же анатомического участка».

«Это представляет собой серьезную проблему для нынешней догмы о генетическом тестировании одного участка опухоли и попытках сопоставить его с таргетной терапией», — сказал Катеначчи. «Учитывая большое расхождение генетических данных между первичной опухолью и метастатическими участками у одного и того же пациента, наше исследование предполагает, что мы должны сосредоточиться на метастатических участках, которые представляют большую часть опухолевого бремени. Именно здесь в конечном итоге возникают проблемы у наших пациентов».

Для этого мультиинституционального исследования — «Геномная гетерогенность как барьер для прецизионной медицины при гастроэзофагеальной аденокарциноме», опубликованного в журнале Cancer Discovery — Catenacci, Bass и его коллеги исследовали генетические различия между первичной опухолью и ее метастатическим потомством. Они оценили четыре независимых группы пациентов с метастатическим ГЭА.В первой когорте исследователи под руководством доктора Джеюна Ли из Медицинской школы Университета Сонгюнкван в Сеуле выполнили полное секвенирование экзома на образцах парных синхронных первичных и метастатических опухолей. У пяти из 11 пациентов (45 процентов) были «несоответствующие патогенные изменения» в метастазах, которых не было в первичной опухоли.

В среднем 42 процента мутаций и 63 процента амплификаций генов различались между первичными и метастатическими участками. Это подтвердило растущее понимание того, что профилирование опухоли, основанное только на первичной опухоли, может привести к неоптимальной или ошибочной терапии.Вторая когорта, базирующаяся в Институте рака Дана-Фарбер и Университете Питтсбурга, включала 26 пациентов GEA.

Исследователи взяли несколько образцов первичных опухолей, регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. И снова они обнаружили «поразительную гетерогенность» первичных опухолей, а также значительные различия между первичными и метастатическими опухолями.

В третьей когорте — 11 новых пациентов из Дана-Фарбер — исследователи также оценили внеклеточную ДНК (вкДНК). Это небольшие фрагменты ДНК, циркулирующие в крови. Использование cfDNA, которое намного менее инвазивно и дорого, чем биопсия, показало наличие нескольких измененных генов, связанных с раком.

Они не всегда соответствовали геномным аберрациям, обнаруженным в первичных опухолях. «Несоответствия, которые мы обнаружили при сравнении результатов вкДНК с результатами первичной опухоли, предполагают, что другие участки тела, возможно, имеют другой генетический состав, чем первичная опухоль, с потенциальными клинически значимыми последствиями для терапевтических решений», — сказал Басс.Четвертая когорта — продолжающееся исследование, известное как PANGEA, Персонализированные антитела против аденокарциномы желудочно-кишечного тракта, разработанная Катеначчи и базирующаяся в Медицинском университете Чикаго, — включала 28 пациентов. Одним из направлений этого исследования был генетический анализ биопсий как первичной опухоли, так и метастатических опухолей, а также анализ вкДНК с использованием коммерческого анализа от Guardant Health. Этот анализ был разработан для изучения вариаций внутри каждого пациента.

Решение о лечении, основанное на метастатических поражениях и вкДНК, а не на первичной опухоли, привело к смене лекарств в 32 процентах случаев (9 из 28). Результаты вкДНК на 87,5% совпадали с результатами метастатических поражений.«Насколько нам известно, — писали авторы, — наше исследование является первым, в котором cfDNA систематически исследуется как средство идентификации терапевтических целей, не обнаруживаемых стандартным тканевым тестированием при нелеченных метастатических заболеваниях».

Авторы подозревают, что эти изменения в лечении, вероятно, привели к клинической пользе.«При раке обычно метастазы в легкие, печень или мозг убивают пациента, но безопасно получить ткань из этих областей», — сказал Рик Ланман, доктор медицины, главный врач Guardant Health. «Это исследование показывает, что мы можем использовать ктДНК в кровотоке для выявления пациентов, которые приобретают эти целевые изменения в метастазах. Биопсия ткани первичной опухоли GEA не всегда дает полную картину, в то время как простой анализ крови может дать более полную картину. представление метастатического заболевания без необходимости многократной инвазивной биопсии ».Одним из примеров является пациент по имени Гильермо, который лечился в когорте 4 в исследовании PANGEA от рака желудка 4 стадии, который распространился на его кости и печень.

Биопсия его первичной опухоли указала на лечение анти-HER2 терапией (Герцептин), но ткань из метастатической биопсии, а также анализ вкДНК были отрицательными на HER2 и положительными на терапию рецепторами противоэпидермального фактора роста (EGFR) (ABT -806). Таким образом, они изменили его лечение в соответствии с протоколом исследования. Это имело значение.

Гильермо, когда-то направлявшийся в хоспис, жив и здоров уже почти два года после постановки диагноза, «что я считаю невероятным», — сказал Катеначчи.«Даже если мы сделаем это правильно на начальном этапе, нацелившись на профиль, представляющий основную часть бремени болезни, мы все равно столкнемся с сопротивлением лечению с течением времени.

Таким образом, мы пересматриваем наш выбор лекарств до трех раз в ходе испытания», — сказал Катеначчи. «Эта стратегия« не отставать от опухоли »может быть лучше, чем подбор лекарств, основанный исключительно на анализе первичной опухоли, а затем, когда это не удается, слепо переходить к следующей терапии, как и нынешний подход».«Эти результаты, полученные из разных когорт, полученные в результате больших совместных усилий ряда медицинских центров и с использованием различных анализов молекулярного профилирования, все указывают на общую проблему исходного генетического разнообразия опухолей у пациентов с GEA как одну из причин неудач нескольких целевых исследований. — сказал Басс.

Первоначальная стратегия точной медицины, основанная на оценке биомаркеров первичных опухолей, «на сегодняшний день дала неутешительные результаты в GEA», — заключают авторы. Крупные клинические испытания терапии на пациентах с положительными результатами теста на стандартные биомаркеры, как правило, «не привели к улучшению результатов».«Эти провокационные результаты бросают вызов текущим руководящим принципам и практике», — заключают авторы. Современные методы отбора проб тканей «не являются эффективными ориентирами для точной медицины при этом заболевании.

Регулярное профилирование метастатических поражений и / или вкДНК должно систематически оцениваться».


Портал обо всем