Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое заболевание, которое вызывает боль, скованность, отек и ограничение движения и функции нескольких суставов. Хотя суставы являются основными частями тела, пораженными РА, воспаление может развиваться и в других органах. По оценкам, у 1,3 миллиона американцев есть РА, и это заболевание обычно поражает женщин в два раза чаще, чем мужчин.Опираясь на данные исследования ORBIT, рандомизированного контролируемого исследования пациентов с РА в Соединенном Королевстве, исследователи искали маркеры экспрессии генов, которые помогли бы предсказать ответ либо на препараты TNFi, либо на ритуксимаб для B-клеточной терапии, либо на то и другое.
Данные ORBIT «показали, что пациенты с серопозитивным ревматоидным артритом с такой же вероятностью будут реагировать на терапию ритуксимабом, чем на терапию анти-TNF», — сказал Дункан Портер, доктор медицины, почетный доцент и консультант-ревматолог в больнице Университета Королевы Елизаветы в Глазго. , Шотландия, и один из ведущих авторов исследования. «Однако значительная часть пациентов не ответила на свой первый биологический препарат, но ответила, когда их переключили на альтернативный препарат. Если бы мы могли идентифицировать маркеры в крови, которые предсказывали, на какое лекарство пациенты с наибольшей вероятностью ответят, это позволило бы мы должны выбрать лучшее лечение для этого пациента с самого начала, а не полагаться на метод проб и ошибок ".Доктор Портер и его коллеги-исследователи секвенировали РНК из периферической крови 241 пациента с РА, набранного для исследования ORBIT, после первого истощения рибосомной и глобиновой РНК. Они использовали 70 процентов выборок для разработки моделей прогнозирования ответа и зарезервировали 30 процентов для проверки.
Клинический ответ на терапию был определен как падение DAS28-СОЭ (оценка активности заболевания) на 1,2 единицы между исходным уровнем и через три месяца. Они использовали несколько инструментов машинного обучения для прогнозирования общей и дифференциальной реакции на TNFi и ритуксимаб.
Они также использовали десятикратную перекрестную проверку для обучения моделей отзывчивости, а затем протестировали их также на проверочных образцах.Используя устранение рекурсивных функций машины опорных векторов, исследователи определили три сигнатуры экспрессии генов, которые предсказывали терапевтический ответ. Восемь генов предсказывали общую реакцию как на TNFi, так и на ритуксимаб, 23 гена предсказывали реакцию на TNFi и 23 гена предсказывали реакцию на ритуксимаб.Исследователи также протестировали свои модели прогнозирования на проверочном наборе, и в результате были получены точки графика ROC (рабочие характеристики приемника) с AUC (площадь под кривой) 91,6% для общей чувствительности, 89,7% для ответа TNFi и 85,7% для ритуксимаба. отклик.
«Действительно, существуют маркеры экспрессии генов, которые предсказывают лекарственный ответ», — сказал д-р Портер. «В случае подтверждения это позволит разделить пациентов на группы, которые с большей вероятностью будут реагировать на одно лекарство, а не на другое. Это приведет к более высокому уровню ответа и уменьшению вероятности проведения испытания неэффективного препарата.
Поскольку неэффективное лечение связано с болью , скованность, инвалидность и снижение качества жизни, это приведет к лучшему уходу за пациентами ».«Подтверждение этих моделей — следующий шаг в исследованиях в этой области», — сказал доктор Портер."Результаты должны быть подтверждены с помощью целевого секвенирования РНК или внутренней проверки, а затем протестированы на новой когорте пациентов или внешней проверки.
В конечном итоге будет разработан коммерческий набор для тестирования, который позволит клиницистам проверять пациентов до того, как они получат лечение. направьте их к наиболее эффективному лечению », — сказал он.