Лечение менее интенсивным препаратом, децитабином, не является лекарством. Но удивительно, что пациенты с ОМЛ, лейкозные клетки которых несли мутации в гнусном гене рака под названием TP53, постоянно достигали ремиссии после лечения децитабином. Их средняя выживаемость составляла чуть более года.
Исследование, проведенное группой ученых из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
Луи, опубликовано ноябрь. 24 в Медицинском журнале Новой Англии.
При ОМЛ лечение включает интенсивную химиотерапию, чтобы попытаться убить лейкозные клетки пациента и привести рак в ремиссию. В случае успеха последующая трансплантация костного мозга может предложить возможное излечение, но этот курс лечения рекомендуется только для пациентов с высоким риском рецидива, поскольку процедура может вызвать серьезные осложнения, даже смерть.
"Что действительно уникально, так это то, что все пациенты в исследовании с мутациями TP53 имели ответ на децитабин и достигли начальной ремиссии", — сказал старший автор исследования Тимоти Дж. Лей, доктор медицины, Льюис Т. и Розалинда Б. Профессор медицины Apple, отмечая, что при AML мутации TP53 коррелируют с чрезвычайно плохим прогнозом. «При стандартной агрессивной химиотерапии мы видим, что ремиссия достигается только у 20–30 процентов этих пациентов, что является важным первым шагом на пути к излечению пациентов с помощью дополнительных методов лечения.
«Результаты должны быть подтверждены в более крупном испытании, — добавил Лей, — но они действительно предполагают, что мутации TP53 могут надежно предсказать ответ на децитабин, потенциально продлевая выживаемость в этой группе пациентов сверхвысокого риска и обеспечивая мост к трансплантации в некоторые пациенты, которые иначе не могли бы быть кандидатами."
В сопроводительной редакционной статье Элиху Эсти, доктор медицинских наук, эксперт по борьбе с отмыванием денег из Медицинского центра Вашингтонского университета и Центра исследования рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, отметил, что ОМЛ — это не одно заболевание, а множество, каждое из которых вызвано различными генетическими мутациями.
По его словам, результаты текущего исследования указывают на неизбежную необходимость замены крупных клинических испытаний рака, оценивающих гомогенные лекарственные препараты, небольшими испытаниями, в которых участвуют подгруппы пациентов, лечением, направленным на их специфические мутации.
В текущем исследовании участвовали 116 пациентов, получавших децитабин в онкологическом центре Siteman при Школе медицины Вашингтонского университета и в Еврейской больнице Barnes, а также в Чикагском университете. Пациенты имели либо ОМЛ (рак костного мозга), либо миелодиспластический синдром (МДС), группу рака крови, которая часто прогрессирует до ОМЛ.
В этом году около 20 000 человек, проживающих в США.S. будет диагностирован AML, и не менее 11000 смертей будут связаны с этим заболеванием.
Децитабин часто назначают пожилым пациентам с ОМЛ или МДС, поскольку он менее токсичен, чем стандартные химиотерапевтические препараты. Но менее половины пациентов, которые получают препарат, достигают начальной ремиссии, поэтому исследователи хотели определить, могут ли конкретные мутации в раковых клетках пациентов предсказать их реакцию на лечение.
Чтобы выяснить это, они секвенировали все гены в раковых клетках пациентов или проанализировали избранные гены рака.
Они также провели стандартные тесты для поиска сломанных, отсутствующих или перестроенных хромосом. Затем исследователи коррелировали эти молекулярные маркеры с ответом на лечение, чтобы определить подгруппы пациентов, которые могут получить пользу от децитабина.
Среди пациентов, участвовавших в исследовании, 46% достигли ремиссии при приеме децитабина.
Но, что примечательно, у всех 21 пациента, лейкозные клетки которых несли мутации TP53, наступила ремиссия.
Пациенты также могли реагировать на децитабин, если предполагалось, что у них прогноз «неблагоприятного риска», основанный на обширных хромосомных перестройках в их раковых клетках; у многих из этих пациентов также были мутации TP53. Действительно, 66 процентов пациентов с неблагоприятным риском достигли ремиссии по сравнению с 34 процентами пациентов с более благоприятным прогнозом.
«Проблема с использованием децитабина заключается в том, чтобы знать, какие пациенты с наибольшей вероятностью ответят», — сказала соавтор Аманда Кэшен, доктор медицины, доцент медицины, которая ранее руководила клиническими испытаниями децитабина у пожилых пациентов с ОМЛ. "Ценность этого исследования заключается в комплексном мутационном анализе, который помогает нам выяснить, каким пациентам может быть полезен.
Эта информация открывает двери для более целенаправленного использования децитабина для лечения не только пожилых, но и более молодых пациентов с мутациями TP53."
Первый автор Джон Уэлч, доктор медицинских наук, доцент медицины, добавил: «Важно отметить, что пациенты с чрезвычайно плохим прогнозом в этом относительно небольшом исследовании имели те же результаты выживаемости, что и пациенты с лучшим прогнозом, что обнадеживает.
Мы еще не понимаем, почему пациенты с мутациями TP53 постоянно реагируют на децитабин, и требуется дополнительная работа, чтобы понять этот феномен."
Реакция на децитабин обычно непродолжительна, однако ремиссии обычно длятся около года. Децитабин не полностью очищает все лейкозные клетки, несущие мутации TP53, и эти клетки неизменно становятся устойчивыми к препарату, что приводит к рецидиву.
«Ремиссия при приеме децитабина обычно длится недолго, и никого не вылечили этим препаратом», — объяснил Лей. "Но пациенты, которые отреагировали на децитабин, живут дольше, чем можно было бы ожидать от агрессивной химиотерапии, и это может кое-что значить. Некоторые люди живут год или два при хорошем качестве жизни, потому что химиотерапия не слишком токсична."
Примерно 10 процентов пациентов с ОМЛ несут мутации TP53 в лейкозных клетках. Среди пациентов в исследовании с такими мутациями медиана выживаемости составляла 12.7 месяцев — что не сильно отличается от 15.4-месячная выживаемость, наблюдаемая у пациентов без мутаций — и больше, чем типичная 4-6-месячная выживаемость, наблюдаемая у таких пациентов, получавших более агрессивную терапию.
Децитабин был одобрен FDA в 2006 году для лечения МДС, но онкологи часто назначают его не по назначению в качестве лечения ОМЛ, особенно у пожилых пациентов. AML обычно поражает человека в возрасте около 60 лет; средний возраст людей в текущем исследовании был 74.
«Сейчас мы планируем более крупное испытание для оценки децитабина у пациентов с ОМЛ всех возрастов, несущих мутации TP53», — сказал Велч. «Приятно думать, что у нас может быть терапия, которая может улучшить показатели ответа в этой группе пациентов с высоким риском."