«Мы открыли ключ, который блокирует этот белок в состоянии покоя», — сказал Ханг Хуберт Инь, профессор биохимии из института BioFrontiers и ведущий автор статьи, описывающей это открытие, опубликованной сегодня в журнале Nature Chemical Biology. «Это могло бы изменить парадигму».Более 23,5 миллионов американцев страдают аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, склеродермия и волчанка, при которых чрезмерный иммунный ответ приводит к боли, воспалениям, кожным заболеваниям и другим хроническим проблемам со здоровьем.Три из пяти самых продаваемых лекарств в Соединенных Штатах направлены на облегчение их симптомов. Но лекарства не существует, а лечение стоит дорого и сопровождается побочными эффектами.
«Учитывая распространенность этих заболеваний, существует большой толчок к альтернативным методам лечения», — сказал Инь.В течение многих лет ученые подозревали, что белок, называемый Toll-подобным рецептором 8 (TLR8), играет ключевую роль во врожденном иммунном ответе.
Когда он обнаруживает присутствие вируса или бактерий, он проходит ряд шагов, чтобы перейти из пассивного состояния в активное, запуская каскад воспалительных сигналов для борьбы с чужеродным захватчиком. Но, как объяснил Инь, «это может быть обоюдоострый меч», ведущий к болезни, когда такая реакция чрезмерна.Поскольку TLR8 имеет уникальную молекулярную структуру и скрыт внутри эндосомы — бесконечно маленького пузыря внутри клетки — а не на поверхности клетки, он оказался чрезвычайно сложной мишенью для разработки лекарств.«Это долгожданная цель, но без особого успеха», — сказал Инь.
Но его исследование показывает, что подобная лекарству молекула под названием CU-CPT8m связывается и ингибирует TLR8 и оказывает «мощное противовоспалительное действие» на ткани пациентов с артритом, остеоартритом и болезнью Стилла, редким аутоиммунным заболеванием.Для исследования Инь и его соавторы использовали высокопроизводительный скрининг, чтобы просмотреть более 14 000 низкомолекулярных соединений, чтобы определить, имеют ли они правильную химическую структуру для связывания с TLR8. Они определили четыре, которые имели аналогичную структуру.
Используя эту структуру в качестве модели, они химически синтезировали сотни новых соединений в попытке найти одно, которое идеально связывается с TLR8 и ингибирует его.Предыдущие попытки нацелить белок были сосредоточены на его отключении, когда он находится в активном состоянии. Но обнаруженное соединение Инь не дает ему активироваться в пассивном состоянии.«Раньше люди пытались закрыть открытую дверь, чтобы закрыть ее.
Мы нашли ключ, чтобы запереть дверь изнутри, чтобы она никогда не открывалась», — сказал Инь.Требуется гораздо больше исследований, но они могут привести к лечению, которое устранит первопричину аутоиммунных заболеваний, а не просто устранит симптомы.С помощью отдела трансфера технологий CU Инь уже подала заявку на патент и надеется перейти к исследованиям на животных и клиническим испытаниям в течение следующих двух лет.
Между тем, новое соединение может служить первым в своем роде инструментом для точного понимания того, что TLR8 и другие девять толл-подобных рецепторов делают в организме.«Наше исследование предоставляет первый инструмент малых молекул, чтобы отключить этот белок, чтобы мы могли понять его патогенез», — сказал Инь.
Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.В исследовании приняли участие исследователи из Токийского университета, Университета Цинхуа и больницы Пекинского медицинского колледжа Союза в Пекине.