Полученные данные предлагают новые подходы к разработке методов лечения MSA, от которого в настоящее время нет лечения, но также вызывают потенциальную озабоченность у врачей или ученых, контактирующих с тканями MSA.Новые открытия знаменуют собой первое открытие заболевания человека, вызванного новым прионом за 50 лет, поскольку работа в Национальных институтах здравоохранения в 1960-х годах показала, что ткань человеческого мозга, инфицированная CJD, может передавать нейродегенерацию шимпанзе.Только в 1982 году Стэнли Прусинер из UCSF, доктор медицины, выделил возбудителя родственной болезни, называемой скрейпи, обнаруженной у овец, и охарактеризовал его как прион для «инфекционного белка». Затем он определил, что тот же прионный белок вызывает губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), или болезнь «коровьего бешенства», у крупного рогатого скота и так называемый «вариант» CJD у людей, которые впоследствии потребляли зараженную BSE говядину или другие ткани.
Сначала идея о том, что простой белок может воспроизводить и распространять болезнь, была отвергнута научным сообществом, поскольку принцип современной биологии утверждал, что только вирусы и живые микробы, такие как бактерии, могут передавать болезнь. Но последующая работа Прусинера и других привела к пониманию того, как прионы функционируют на молекулярном уровне. Прусинер, профессор неврологии и директор Института нейродегенеративных заболеваний (IND) в UCSF, был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за эту работу в 1997 году.
С тех пор исследователи прионов предположили, что похожие неправильно свернутые белки могут способствовать более распространенным формам. нейродегенерации, такой как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.«Теперь мы окончательно показали, что новый тип прионов вызывает MSA», — сказал Курт Джайлс из UCSF, доктор философии, доцент неврологии, исследователь IND и старший автор второго из двух новых исследований. «Это наша отметина на песке».Иногда сравнивают с доктором Джекилом и мистером Хайдом, оригинальный прионный белок, идентифицированный Прусинером как ответственный за CJD, известный как PrP, может существовать в двух формах: безвредный и смертельный.
Прионы PrP в опасной, неправильно свернутой форме прикрепляются к другим близлежащим молекулам PrP, заставляя их терять свою нормальную форму и инициируя цепную реакцию, которая приводит к образованию липких, нерастворимых бляшек по всему мозгу, которые убивают клетки и приводят к типичной «губчатой» форме. появление мозга с поражением CJD.В новых исследовательских статьях, опубликованных за 17 и 31 августа 2015 г. в Proceedings of the National Academy of Sciences, Прусинер, Джайлз, постдокторант Аманда Вурман, доктор философии, и международная группа коллег сообщают, что неверно сложенный версия белка, называемого альфа-синуклеином, похоже, действует аналогичным образом, передавая MSA из пораженной ткани мозга человека мышам и культурам клеток человека.MSA, впервые описанное в 1960 году, представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое встречается редко, но чаще, чем CJD: оно ежегодно поражает 3 из 100 000 человек в возрасте старше 50 лет. Его ранние симптомы могут быть ошибочно приняты за симптомы болезни Паркинсона и включают движение и проблемы с балансом, а также потеря контроля над мочевым пузырем, регуляции артериального давления и других функций, регулируемых вегетативной нервной системой.
В отличие от пациентов с болезнью Паркинсона, которые часто живут от 10 до 20 лет после постановки диагноза, пациенты с MSA обычно умирают в течение 5-10 лет и не реагируют на лекарства или глубокую стимуляцию мозга, используемые при симптомах болезни Паркинсона.Как и при болезни Паркинсона, нейродегенерация при MSA сопровождается накоплением скоплений альфа-синуклеинового белка в клетках мозга.
И MSA, и PD могут возникать спорадически в семьях без истории болезни, но некоторые наследственные формы связаны с мутациями в гене альфа-синуклеина. Хотя механизмы до конца не изучены, исследователи полагают, что эти мутации предрасполагают нормальные белки к неправильному сворачиванию в инфекционные прионы.
Считается, что другие факторы, такие как клеточный стресс и процесс старения, также повышают вероятность неправильной укладки.Новая работа берет свое начало в экспериментах, проведенных в лаборатории Прусинера в 2013 году, которые показали, что образцы ткани мозга двух пациентов с MSA были способны передать болезнь мышиной модели болезни Паркинсона, экспрессируя мутантный ген альфа-синуклеина человека. Чтобы подтвердить этот вывод, Прусинер и его коллеги расширили этот эксперимент, включив в него образцы тканей еще десятка жертв MSA из банков тканей на трех континентах: Массачусетского исследовательского центра болезни Альцгеймера в Бостоне, Британского банка мозга Паркинсона в Имперском колледже Лондона и Сиднейского Банк мозга в Австралии.
Результаты были такими же: при воздействии на человеческую ткань MSA у мышей развивалась нейродегенерация. Кроме того, команда обнаружила, что мозг инфицированных мышей содержит аномально высокие уровни нерастворимого альфа-синуклеина человека, и что инфицированная ткань мозга мыши может сама распространять болезнь на других мышей.Открытие того, что прионы альфа-синуклеина могут передавать MSA, вызывает озабоченность общественного здравоохранения в отношении методов лечения и исследований, которые включают контакт с тканями мозга пациентов с нейродегенерацией, поскольку стандартные методы дезинфекции, которые убивают микробы, не устраняют прионы PrP, вызывающие CJD.
Остается определить, существуют ли те же проблемы для прионов альфа-синуклеина в MSA.Авторы пишут, что клиницисты и исследователи должны применять гораздо более строгие протоколы безопасности при работе с тканями пациентов с MSA и другими нейродегенеративными заболеваниями, многие из которых, по их мнению, также могут быть вызваны прионами. Например, MSA часто изначально диагностируется как болезнь Паркинсона, которую часто лечат с помощью глубокой стимуляции мозга. Болезнь потенциально может передаваться другим пациентам, если повторно использовать оборудование для глубокой стимуляции мозга.
«Вы не можете убить белок, — сказал Джайлз. «И он может плотно прилипать к нержавеющей стали, даже когда хирургический инструмент очищен». В результате, он сказал: «Мы выступаем за предупредительный подход. Люди живут дольше и, вероятно, получают больше операций на головном мозге.
Могут быть недиагностированные нейродегенеративные заболевания, которые — если они вызваны прионами — означают, что инфекция может быть настоящее беспокойство ".В отличие от опасности заражения коровьим бешенством из-за зараженной говядины, исследователи подчеркивают, что очевидный риск заражения прионами MSA отсутствует за пределами специализированных медицинских или исследовательских учреждений.
В более ранней из двух статей группы PNAS, опубликованных в этом месяце, Вурман руководил исследовательской группой по разработке нового быстрого метода тестирования передачи прионов с использованием культур клеток человека. Команда продемонстрировала, что ткани MSA человека требуется всего 4 дня, чтобы заразить культивируемые клетки мутациями альфа-синуклеина, в отличие от 120 дней, необходимых для распространения болезни на мышиных моделях.
«Проблема изучения нейродегенерации заключается в том, что это болезнь старения», — сказал Вурман. «Вы должны позволить моделям мышей развиваться в течение столь длительного времени, что исследования методов лечения будут действительно медленно продвигаться. Теперь, с этими клеточными моделями, мы можем проверить, как инактивировать агрегаты альфа-синуклеина со скоростью, которая просто была бы невозможной. возможно у животных ".