В 2014 году Мендес участвовал в международном исследовании под руководством исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США), опубликованном в Nature, в котором они обнаружили клеточный механизм, ответственный за ухудшение со старением стволовых клеток, которые генерируют красные кровяные тельца. тромбоциты и лейкоциты, составляющие иммунную систему. Теперь исследователям CNIO удалось воспроизвести это новое явление на эмбрионах мышей.Для этого в этих эмбрионах они снизили уровни гена MCM3, одного из компонентов комплекса MCM, ответственного за разделение двух цепей двойной спирали ДНК во время репликации.
Репликация ДНК — это важный процесс, с помощью которого, когда клетка собирается делиться, она делает точную копию своего генома, так что каждая из этих копий будет передана двум ее будущим дочерним клеткам. Клеткам необходимо поддерживать высокий уровень MCM в процессе копирования ДНК; в противном случае имеет место явление, известное как стресс репликации, который может вызвать необратимые повреждения генома.«Когда мы снижаем уровни гена MCM3 во всем организме, мы наблюдаем, что стресс репликации особенно влияет на стволовые клетки, которые дают начало другим клеткам крови и, в частности, предшественникам красных кровяных телец», — объясняет Мендес. «У взрослых организмов производство и созревание эритроцитов происходит в костном мозге, но во время эмбрионального развития это происходит главным образом в печени плода.
У животных с дефицитом MCM3 стволовые клетки печени плода разрушаются, и зародыши развивают тяжелую форму анемии, которая препятствует их рождению. Можно сказать, что стресс репликации превращает плодные стволовые клетки, которые должны быть в идеальном рабочем состоянии, в очень старые клетки. Мы подтвердили этот вывод в экспериментах по трансплантации, где плодные клетки с репликационный стресс не смог адекватно восстановить кровеносную систему животных-реципиентов ».Исследователям удалось предотвратить эмбриональную летальность за счет увеличения уровня другого гена, CHK1. «CHK1 — один из генов, ответственных за защиту клеток от стресса репликации.
Он контролирует репликацию ДНК: когда что-то идет не так, CHK1 замедляет или останавливает деление клеток, пока проблема не будет решена». У мышей, подвергшихся репликационному стрессу из-за потери MCM3, но с более высокими уровнями CHK1, наблюдалась менее выраженная анемия: 4 из каждых 10 эмбрионов развивались нормально и завершали беременность.
По словам авторов исследования, «интересным следствием этой работы является то, что тип анемии, вызванной репликационным стрессом, очень похож на апластическую анемию, которая возникает как осложнение у пациентов, получающих химиотерапию или лучевую терапию, именно потому, что эти методы лечения вводят массивное повреждение ДНК пролиферирующих клеток. В будущих исследованиях предстоит изучить возможность распространения этих результатов на новые методы лечения этой анемии, а также способствовать смягчению воздействия старения на стволовые клетки крови ».