Ученые думали, что они выяснили, как клетки делают это, но новое исследование Медицинской школы Мичиганского университета показывает, что ответ не совсем ясен.И результаты могут помочь найти новые способы борьбы с заболеваниями, связанными с Х-хромосомами, у девочек и женщин — такими, которые возникают, когда Х-хромосома, которая действительно считывается, имеет опечатки и дефекты.В новой статье в Proceedings of the National Academy of Sciences генетические исследователи U-M показывают, что молекулы под названием Xist RNA недостаточно, чтобы заставить X-хромосому замолчать.
Ген этой молекулы, Xist, считается ключевым фактором в подавлении одной из двух Х-хромосом в каждой женской клетке.Результаты получены той же командой, которая недавно показала, как фрагмент генетического материала, полученный в результате обратного чтения Xist, называемый антисмысловой РНК, приводит к производству РНК Xist.«Широко распространено мнение, что Xist необходим и достаточен для подавления звука X», — говорит руководитель группы Сандип Калантри, доктор философии. «Мы впервые показываем, что этого недостаточно, что на самой X-хромосоме должны быть другие факторы, которые активируют Xist, а затем взаимодействуют с Xist РНК, чтобы заставить X-хромосому замолчать».
Более того, говорит Калантри, в будущем, возможно, удастся изменить уровень этих других факторов в клетках и включить здоровую, заглушенную копию гена, лежащего на неактивной Х-хромосоме.Подробнее о XistГен Xist, сокращение от X-неактивного специфического транскрипта, находится на каждой Х-хромосоме.
Он не говорит клеткам производить белок, как это делают большинство генов. Вместо этого он производит РНК Xist, которая физически покрывает всю Х-хромосому и, таким образом, как считается, изолирует большую ее часть от остального клеточного мира.
Теперь группа U-M показала, что у Xist должны быть сообщники.Хотя они близки к тому, чтобы идентифицировать этих сообщников, они знают, что живут в очень интересном месте: Х-хромосоме, которой суждено заставить замолчать. Хотя большинство генов на неактивной X-хромосоме полностью заглушены, несколько генов на неактивной X-хромосоме фактически активны.Исследовательская группа сосредоточила внимание именно на этом наборе «беглецов» из-за инактивации X. Поскольку гены «беглеца» экспрессируются как в активных, так и в неактивных Х-хромосомах у женщин, они производят больше генного продукта в женских клетках, чем в мужских клетках, которые имеют только один X.
Исследование лаборатории Kalantry предсказывает, что именно эта более высокая «доза» у женщин выборочно запускает X-инактивацию у женщин; более низкая доза для мужчин недостаточна.Это означает, что если исследователи смогут точно определить, какие факторы вызывают X-инактивацию, они смогут найти способы повлиять на активность генов на X-хромосомах, в частности, генов, участвующих в определенных заболеваниях.
X отмечает местоШирокий спектр относительно редких заболеваний, а также относительно распространенные состояния, такие как аутизм, гемофилия и мышечная дистрофия, связаны с проблемами с генами, обнаруженными на Х-хромосоме.
Многие из них влияют на мышление и память человека, а также на другие аспекты познания и интеллекта.«У женщин мы могли бы представить себе« пробуждение »здоровой копии Х-сцепленного гена на неактивной Х-хромосоме, модулируя дозу этих так называемых генов беглеца и улучшая эффекты нездоровой копии», — говорит Калантри.К сожалению, этот подход, вероятно, не поможет мужчинам с Х-сцепленными заболеваниями, потому что у них есть только одна Х-хромосома в каждой клетке, и ее инактивация будет вредна.Но именно это сделало возможным новое исследование: команда попыталась заставить замолчать единственную Х-хромосому в мужских стволовых клетках мышей, искусственно включив Xist.
Оказывается, они могли лишь в некоторой степени заглушить гены Х-хромосомы — потому что мужские клетки не имели Х-хромосомы «сестры-близнеца», которая могла бы вносить гены, необходимые для завершения работы по заглушению.Когда исследователи использовали женские клетки, у которых был один X, который был уже инактивирован — и, следовательно, имел такое же количество активных X-хромосом, что и у мужчин — они все еще могли заглушить активный X, когда они искусственно включали Xist с этой хромосомы. .Разница заключалась в том, что в женских клетках было больше продуктов, производимых генами «беглецов».Теперь, говорит Калантри, команда сосредотачивается на конкретных генах «беглецов», инактивирующих X., которые сначала позволяют экспрессировать РНК Xist, а затем работают с Xist, чтобы сделать молчание возможным.
Помимо Калантри, доцента кафедры генетики человека Медицинской школы UM, авторами исследования являются научный сотрудник и первый автор Сримонта Гайен, доктор философии, и два аспиранта, Эмили Маклари и Майкл Хинтен, из лабораторной группы Калантри. .Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (GM07544, HD080280 и OD008646), организацией March of Dimes и Фондом Мичиганского университета по программе фундаментальных наук и репродуктивных наук. В исследовании использовалась основная установка для секвенирования U-M.