Общей чертой нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона, являются отложения агрегированных белков в клетках пациента, которые вызывают нарушение клеточных функций. Ученые из Института биохимии Макса Планка и Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене сообщают, что даже в нормальных клетках постоянно образуются склонные к аберрантной агрегации белки из-за частичного отказа дыхательной системы. Если они не удаляются путем разложения, агрегаты накапливаются преимущественно в митохондриях, клеточных энергетических установках, в конечном итоге блокируя производство энергии. Чтобы избавиться от этих токсичных агрегатов, клетки разработали сложную систему контроля качества белка, которую исследователи теперь описывают в журнале Cell.
Неправильно свернутые белки, полученные из дефектных чертежей, часто липкие и слипаются. Известно, что накопление таких дефектных белков способствует прогрессированию нескольких заболеваний. Следовательно, в клетках есть внутренние механизмы контроля качества, которые обнаруживают и быстро уничтожают дефектные белки.
Белки производятся рибосомами, и может произойти неправильная укладка, если они остановятся при декодировании поврежденного шаблона. Если необходимый связанный с рибосомами механизм контроля качества (RQC) не функционирует должным образом, дефектные белки накапливаются и образуют токсичные агрегаты в цитоплазме клеток. В предыдущем исследовании сообщалось, что этот механизм агрегации опосредуется так называемыми CAT-хвостами — С-концевыми аланин-треониновыми последовательностями, которые добавляются к дефектным белкам.
Sofar, исследования были сосредоточены на том, как RQC распознает и очищает заблокированные рибосомы в цитозоле. Сотрудничающие группы MPIB и LMU в настоящее время исследовали клиренс заблокированных рибосомами белков, предназначенных для митохондрий.Митохондрии — это энергетические установки клетки, преобразующие энергию питательных веществ в АТФ. АТФ является универсальным «энергоносителем» и необходим для всех процессов в живых клетках.
Таким образом, повреждение митохондрий имеет фатальные последствия для клеток. Их дисфункция играет роль не только в развитии метаболических заболеваний, таких как диабет, но и в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона. «Вот почему митохондрии также называют« ахиллесовой пятой »клетки», — говорит Вальтер Нойперт из отдела клеточной биологии Биомедицинского центра LMU. Нойперт и его команда давно изучают митохондрии. Они обнаружили, что даже нормальные, не подвергшиеся стрессу клетки постоянно производят дефектные белки в респираторных условиях.
По-видимому, побочная реакция в дыхательной системе митохондрий заставляет их постоянно выделять активные формы кислорода, которые могут повредить ДНК, РНК и белки. Чтобы определить, как агрегаты могут возникать в митохондриях и вызывать повреждение клеток, они сотрудничали с командой под руководством Ф.-Ульриха Хартла из Института биохимии Макса Планка.
Хартл много лет исследовал белковые агрегаты — клеточную причину нейродегенеративных заболеваний.Неисправные белки внутри митохондрий«Белки с CAT-хвостом оказывают особенно токсичное действие на функцию митохондрий. Когда белки с CAT-хвостом импортируются в митохондрии, они образуют агрегаты, которые могут действовать как зародыши и в конечном итоге связывать белки без дефектов, которые играют жизненно важную роль для клетки». — объясняет Тошиаки Идзава, первый автор исследования, вместе с Паком Сэ-Хун.
К последним относятся митохондриальные шапероны и протеазы, которые, будучи однажды сгруппированными, больше не могут эффективно выполнять свою обычную функцию восстановления поврежденных белков и устранения дефектных белков. Начинается порочный круг, и в конечном итоге такие агрегаты могут повредить молекулярные электростанции и остановить производство АТФ.
Путь mitoRQC«Устранение механизмом деградации в цитоплазме митохондриальных белков, которые были помечены как дефектные из-за присоединения CAT-хвостов, сложно. Синтез этих белков в цитозоле тесно связан с их импортом в митохондрии.
Следовательно, клетки имеют разработали другую стратегию избавления от дефектных митохондриальных белков и поддержания клеточного гомеостаза », — говорит Парк. «Мы определили цитозольный белок Vms1 как ключевой компонент нового пути, называемого mitoRQC, который защищает митохондрии от токсических эффектов таких аберрантных белков», — объясняют авторы исследования. Vms1 подавляет эти токсические эффекты, уменьшая CAT-хвост застопорившихся на рибосомах полипептидов, тем самым предотвращая агрегацию и направляя аберрантные полипептиды в системы контроля качества внутри митохондрий. «Наши результаты указывают на то, каким образом митохондриальная токсичность может способствовать нейродегенеративным заболеваниям.
Эти результаты дают новое важное понимание механизмов контроля качества клеточного белка, а также прогрессирования заболевания», — заключает Хартл.