В надежде разработать лечение, которое будет более широко работать при разных заболеваниях, команда Penn Vet использовала модели болезней собак, чтобы внимательно изучить, как активность генов сетчатки менялась во время прогрессирования трех различных форм наследственного заболевания зрения. В их результатах обнаружилась неожиданная общность: на ранних этапах каждого заболевания гены, участвующие в одном и том же конкретном пути гибели клеток, по-видимому, активировались.
Эти результаты указывают на возможные вмешательства, которые могут ограничить потерю зрения при различных наследственных заболеваниях сетчатки.Работа, опубликованная в PLOS ONE, была проведена Сэмом Дженини, старшим исследователем; Уильям А. Белтран, доцент офтальмологии; и Густаво Д. Агирре, профессор медицинской генетики и офтальмологии, кафедра клинических исследований Пенн Вет, Филадельфия.Команда исследовала три формы дегенеративных заболеваний сетчатки: дисплазия колбочек палочек 1 была наиболее тяжелой или самой ранней, за ней следовала прогрессирующая атрофия сетчатки 2, сцепленная с Х-хромосомой, а затем — ранняя дегенерация сетчатки. Все эти заболевания связаны с гибелью фоторецепторных клеток, и каждое из них вызвано определенной генетической мутацией.
Но ученые не знали, как мутации запускают молекулярный сигнальный путь, который приводит к гибели фоторецепторных клеток.«Мы имеем в виду возможность лечить несколько форм заболеваний с помощью одного лечения», — сказал Белтран. «Мы хотели лучше понять, существуют ли какие-либо общие пути гибели или выживания клеток, которые могут быть нацелены на некоторые из этих заболеваний».
Исследователи изучили активность 112 генов в пораженной сетчатке и сравнили ее с активностью генов в нормальной сетчатке. Они оценивали активность генов в моменты времени, которые, как известно, соответствуют ключевым фазам заболевания: «фаза индукции», время до пикового уровня гибели фоторецепторных клеток; «фаза исполнения», когда происходит самый высокий уровень гибели фоторецепторных клеток; и «хроническая фаза», во время которой гибель фоторецепторных клеток продолжается на несколько сниженных уровнях.
Во время фазы казни и хронической болезни исследователи идентифицировали ряд генов, участвующих в запрограммированной гибели клеток или апоптозе, которые имели заметно разные паттерны экспрессии у больных и здоровых собак.Следует отметить, что несколько белков, участвующих в пути фактора некроза опухоли, или TNF, увеличивали активность во время фаз индукции и выполнения. Этот путь участвует во многих заболеваниях, от диабета до рака и ревматоидного артрита.«Это совершенно новый результат», — сказал Дженини. «Не ожидалось, что путь TNF будет активирован».
«Мы предположили, — сказал Агирре, — болезни будут отличаться друг от друга, и что клетки будут совершать самоубийство своим собственным специфическим путем, и что, возможно, довольно поздно у них будет общий конечный путь». Но это показывает, что существует ранний триггер, который очень похож для всех трех болезней ».Дополнительным сюрпризом было то, что дифференциально экспрессируемые белки присутствовали не только в фоторецепторных клетках, но и в других клетках сетчатки, включая горизонтальные клетки и клетки Мюллера.«Мы сосредоточились на том, что произойдет с фоторецепторными клетками, клетками, которые, как мы знали, умирают», — сказал Белтран. «Но наши результаты говорят нам, что они, конечно, умирают, но с клетками, с которыми они разговаривают, происходит что-то еще».
Фармацевтические компании уже разработали ингибиторы TNF для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит. Дженини, Бельтран и Агирре говорят, что их результаты позволяют предположить, что эти или аналогичные препараты могут играть роль в заболеваниях сетчатки, которые они исследовали, и, возможно, в других, которые их команда в настоящее время изучает.«Сам по себе, — сказал Белтран, — ингибитор TNF может и не быть лекарством, но его можно использовать в дополнение к генной терапии, либо путем замедления процесса дегенерации до того, как будет проведена корректирующая генная терапия, либо в сочетании с корректирующей генной терапией. генная терапия."