Первый автор Хайг Агаджанян, доктор философии, научный сотрудник лаборатории старшего автора Джона Эпштейна, доктора медицины, профессора клеточной биологии и биологии развития, заместителя декана и главного научного директора Penn Medicine, показал, что рецептор фактора роста ErbB2 является неожиданно экспрессируется эндотелиальными клетками сосудов. Здесь он взаимодействует с нейропилином 1, чтобы сформировать рецептор для сосудистой направляющей молекулы семафорина 3d. Направляющие молекулы работают, указывая направление, в котором клетки мигрируют, например, когда формируются новые кровеносные сосуды.«ErbB2 — хорошо известная мишень в терапии рака, но не в биологии сосудов», — сказал Агаджанян. «Наша работа определяет новую роль этого важного белка в развитии кровеносных сосудов и дает нам возможное объяснение некоторых сердечно-сосудистых побочных эффектов, связанных с терапией против ErbB2».
Они обнаружили, что потеря семафорина 3d приводит к неправильному соединению коронарных вен, образующихся в развивающемся сердце. Они обнаружили аналогичный эффект, когда ErbB2 был утрачен из развивающихся клеток, выстилающих сердце и сосуды, обеспечивая генетическую связь между этими путями.
Команда была удивлена, когда ErbB2 подошел к поиску молекулярных партнеров для семафорина 3d, потому что, как известно, управляющие молекулы семафорина обычно не работают через рецепторы ErbB.«Сначала мы поставили под сомнение роль ErbB2, — сказал Эпштейн. (Ранее не было обнаружено, что ErbB2 находится даже в кровеносных сосудах.) «Но теперь эти результаты дают нам возможное объяснение того, почему могут быть серьезные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, включая сердечную недостаточность, у пациентов, получающих лечение против ErbB2, такое как Герцептин. "Агаджанян и Эпштейн используют эти знания для уточнения гипотезы о том, что нацеливание на ErbB2 может также влиять на кровеносные сосуды сердца, что приводит к нежелательным побочным эффектам. Лучшее понимание того, почему возникают вредные побочные эффекты, может привести к лучшим способам мониторинга и обнаружения этих нежелательных эффектов до того, как они вызовут симптомы.
«Эта работа дополняет набор сигналов, которые влияют на рост сосудов, и предлагает больше мишеней для развития, которые способствуют или блокируют рост кровеносных сосудов», — сказал Эпштейн. Эти новые мишени могут иметь значение для остановки роста определенных опухолей, уменьшения ишемии и облегчения диабетического ретинита.