«Дендритные клетки необходимы для стимулирования иммунного ответа против злокачественных клеток и для достижения клинического успеха иммунотерапии рака, но их функция часто нарушается у онкологических больных», — сказал Дмитрий I. Габрилович М.D., Ph.D., Кристофер М. Дэвис, профессор и руководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar. "Наше исследование проливает свет на механизм этого нарушения, указывая нам в направлении новых стратегий для улучшения ответа на иммунотерапию."
ДК представляют собой специализированные иммунные клетки, которые могут поглощать чужеродные антигены, разрушать их и представлять фрагменты на своей поверхности, чтобы активировать опосредованный Т-клетками иммунитет. Антигены экспонируются на поверхности DC в составе белкового комплекса вместе с белками главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые опосредуют распознавание и активацию соответствующего подтипа Т-клеток.
Существуют различные классы молекул MHC, которые участвуют в иммунитете против патогенов и опухолевых клеток, а также в формировании иммунной толерантности к аутоантигенам.
ДК являются основными участниками противоопухолевого иммунитета посредством процесса, известного как перекрестная презентация антигенов, в котором они перерабатывают полученные из опухоли антигены в путь MHC класса I для представления Т-клеткам, которые обладают способностью убивать раковые клетки.
Эта функция DC также необходима для успеха противораковых вакцин и иммунотерапии, но хорошо известно, что ассоциированные с опухолью DC не обладают способностью выполнять перекрестную презентацию антигена. ДК от больных раком и моделей животных с опухолями также накапливают большее количество липидов по сравнению с ДК от здоровых людей, процесс, который был вовлечен в дефектную перекрестную презентацию ДК.
Механизм, лежащий в основе этой ассоциации, был неизвестен.
Совместно с группой Валериана Кагана, к.D., D.Sc., в Университете Питтсбурга Габрилович и его коллеги очень подробно проанализировали события, которые происходят в DC на моделях мышей с опухолями, и обнаружили, что нарушение перекрестной презентации, которое происходило в присутствии факторов, полученных из опухоли, было связано с дефектными перенос комплекса антиген-MHC на поверхность клетки. Важно отметить, что они также наблюдали, что ассоциированные с опухолью ДК накапливают химически измененные липиды, которые являются продуктом окислительной модификации. По сравнению с неизмененными липидами, эти модифицированные липиды обладали другой способностью взаимодействовать с белками-мишенями, таким образом изменяя их функцию.
Вычислительный анализ, а также прямые эксперименты идентифицировали некоторые из целевых белков, которые сильно взаимодействуют с модифицированными липидами, показывая, что эти белки участвуют в транспорте комплекса антиген-MHC к поверхности клетки. Вмешиваясь в функции их целей, эти взаимодействия в конечном итоге ухудшают перекрестную презентацию.
«Наши результаты представляют новые потенциальные мишени для терапевтического регулирования перекрестной презентации», — сказал Филиппо Веглиа, доктор философии.D., первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Габриловича. «Например, мы исследовали действие антиоксиданта витамина Е и обнаружили, что он устраняет индуцированные опухолью дефекты перекрестной презентации DC."