Меланома — самая смертоносная форма рака кожи. В последние годы были предприняты большие усилия по разработке таргетных методов лечения, которые ингибируют специфические сигнальные пути, необходимые для пролиферации опухолевых клеток и прогрессирования меланомы.
Однако эффективность этого терапевтического подхода носит временный характер, поскольку опухоли в конечном итоге становятся устойчивыми, что подчеркивает необходимость других терапевтических возможностей.Аутофагия — это метаболический процесс, который обеспечивает ресурсы для синтеза новых макромолекул за счет разрушения клеточных компонентов. Это позволяет раковым клеткам выжить в стрессовых условиях в микросреде опухоли.
Поскольку он также влияет на реакцию на таргетную терапию меланомы, в нескольких исследованиях изучается потенциал ингибирования аутофагии как стратегии повышения чувствительности к таргетной терапии, при этом некоторые ингибиторы аутофагии в настоящее время проходят клинические испытания. Это последнее исследование Wistar предоставляет важную новую информацию о взаимодействии аутофагии с сигнальным путем Wnt, ключевым регулятором прогрессирования меланомы и метастазирования.«Мы уже показали, что Wnt5A, компонент пути Wnt, играет решающую роль в прогрессировании меланомы», — сказал Ашани Вираратна, доктор философии, доцент Ира Бринд и руководитель программы программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar и автор статьи. «Наше новое исследование указывает на связь между путем Wnt и аутофагией, при этом Wnt играет ключевую роль в реакции на ингибиторы аутофагии и, вероятно, влияет на эффективность этого класса препаратов».
Weeraratna и его коллеги оценили взаимодействие между Wnt5A, ключевой молекулой в пути Wnt, и аутофагией, объединив исследования экспрессии в биоптатах меланомы человека с функциональным анализом в клеточных линиях и на моделях мышей. В частности, они обнаружили прямую корреляцию между уровнями экспрессии Wnt5A, которые также коррелируют с прогрессированием меланомы, и активацией аутофагии. Затем они наблюдали реципрокную регуляцию аутофагии и передачи сигналов Wnt. Это побудило их протестировать in vitro и in vivo, как реакция меланомы на ингибитор аутофагии зависит от активации передачи сигналов Wnt.
Они заметили, что клетки с высокими уровнями Wnt5A и активацией аутофагии менее чувствительны и требуют более высоких концентраций ингибитора. Они также обнаружили, что фармакологическая модуляция другой молекулы пути Wnt, ?-катенина, значительно улучшает ответ агрессивных клеток меланомы на ингибирование аутофагии, снижая дозу, необходимую для уничтожения этих клеток.«Анализируя перекрестные помехи между путем аутофагии и путем Wnt, мы обнаружили, что сигнальные изменения, происходящие в опухоли, могут влиять на реакцию на ингибиторы аутофагии», — сказал Абибату Ндойе, аспирант лаборатории Вираратны и первый автор исследования. . «Наши наблюдения будут полезны, чтобы определить, какие пациенты будут более восприимчивы к этой терапевтической стратегии и как мы можем нацелить пути, которые влияют на реакцию, чтобы преодолеть сопротивление».
Благодаря новой связи, установленной между аутофагией и Wnt, исследование также предлагает новую роль аутофагии в инвазии меланомы и предполагает, что ингибиторы аутофагии могут быть полезны при лечении меланомы, помимо их способности делать клетки более чувствительными к таргетной терапии.