«NatA, по-видимому, необходим для роста клеток и их способности делиться, и мы можем наблюдать повышенное производство этого фермента при многих формах рака», — сказал Ронен Марморштейн, доктор философии.D., старший автор, Хилари Копровски, М.D. Профессор и руководитель программы по экспрессии и регуляции генов онкологического центра Института Вистар. «Очевидно, что это особенно привлекательная лекарственная мишень, и в настоящее время мы используем наше недавнее понимание того, как работает белок, для выработки небольших молекул, которые будут связываться с NatA и инактивировать ее."
NatA является членом семейства ферментов N-концевой ацетилтрансферазы (NAT) (или ферментных комплексов), которые модифицируют белки, чтобы контролировать их поведение, например, путем включения белков, указания белкам, куда им двигаться, и маркировки белков или ячейка для разрушения.
По словам Марморстайна, NatA работает с удивительной специфичностью в отношении определенной последовательности аминокислот — отдельных строительных блоков белков — и выяснение корней этой специфичности оказалось заманчивой загадкой для ученых.
Лаборатория Марморштейна доказала свою компетентность в изучении ферментов ацетилирования, белков, которые модифицируют другие молекулы в клетке с помощью метки "ацетильная группа".«В клеточном мире структура определяет функции, а ацетилирование — это универсальный процесс для контроля поведения белков и экспрессии генов в живых организмах.
«Модификация белковых структур — это один из способов, которым наши клетки контролируют функционирование белков, — объяснил Марморштейн, — а ферменты семейства NAT модифицируют почти 85 процентов белков человека, и 50 процентов из них модифицируются с помощью NatA."
Согласно Марморстайну, NatA действует в виде комплекса двух белков, ферментативной субъединицы и вспомогательного партнера. Когда они разработали структуру NatA — путем бомбардировки кристаллизованного образца фермента мощным рентгеновским излучением — они обнаружили, что вспомогательный белок-партнер имеет решающее значение для включения ферментативной субъединицы.
Связывание со вспомогательным белком вызывает структурные изменения в субъединице фермента, которая должным образом настраивает активный сайт белка — область белка, в которой происходит химическая реакция, — по существу действуя как переключатель, активирующий фермент.
«Когда он связывается со своим вспомогательным белком, ферментная субъединица NatA фактически меняет форму, реконфигурируя структуру, чтобы позволить ей правильно захватывать N-концевую последовательность целевого белка для ацетилирования», — сказал Марморштейн.
Важно отметить, что другие обнаружили, что функция NatA необходима для пролиферации раковых клеток. Марморштейн говорит, что понимание структуры NatA позволило его команде лучше понять, как инактивировать белок в раковых клетках.
Структура дала мишени для небольших молекул, которые будут действовать как ингибиторы, по существу останавливая белок, склеивая его структуру.