Исследователи говорят, что результаты их исследования, опубликованного 5 августа в журнале Science, могут привести к новым методам лечения, которые остановят прогрессирование неизменно смертельной болезни, от которой страдают более 30 000 американцев. Одно такое лечение уже находится в стадии разработки для тестирования на людях после того, как текущее исследование показало, что оно останавливает повреждение нервных клеток у мышей с БАС.Начало БАС, также известного как болезнь Лу Герига, характеризуется постепенной деградацией и, в конечном итоге, гибелью аксонов нейронов, тонких выступов нервных клеток, которые передают сигналы от одной клетки к другой.
Исследование HMS показывает, что аномальное поведение фермента под названием RIPK1 повреждает аксоны нейронов, нарушая выработку миелина, мягкого гелеобразного вещества, окружающего аксоны, чтобы защитить их от повреждений.«Наше исследование не только проясняет механизм повреждения и смерти аксонов, но и определяет возможную защитную стратегию противодействия ему путем ингибирования активности RIPK1», — сказал старший научный сотрудник исследования Джунин Юань, профессор клеточной биологии в HMS Элизабет Д. Хэй. .Новые открытия последовали за серией важных открытий, сделанных Юань и его коллегами за последнее десятилетие, которые показали, что RIPK1 является ключевым регулятором воспаления и гибели клеток. Но до сих пор ученые не знали о его роли в гибели аксонов и БАС.
Эксперименты, проведенные на мышах и клетках БАС человека, показывают, что когда RIPK1 выходит из-под контроля, он может вызвать повреждение аксонов, вызывая цепную химическую реакцию, которая завершается удалением защитного миелина с аксонов и запуском дегенерации аксонов — отличительной чертой БАС. .Исследователи обнаружили, что RIPK1 наносит ущерб, напрямую поражая растения, производящие миелин в организме — нервные клетки, известные как олигодендроциты, которые выделяют мягкое вещество, богатое жиром и белком, которое окружает аксоны, чтобы поддерживать их функции и защищать их от повреждений.Основываясь на предыдущей работе лаборатории Юаня, показывающей, что активность RIPK1 может быть заблокирована химическим веществом под названием некростатин-1, исследовательская группа проверила, как клетки БАС в лабораторных чашках будут реагировать на такое же лечение.
Действительно, некростатин-1 подавил активность RIPK1 в клетках мышей, генетически измененных для развития БАС.В заключительной серии экспериментов исследователи использовали некростатин-1 для лечения мышей с повреждением аксонов и слабостью задних ног, явным признаком гибели аксонов, похожей на мышечную слабость, которая возникает на ранних стадиях БАС у людей. Некростатин-1 не только восстанавливает миелиновую оболочку и останавливает повреждение аксонов, но также предотвращает слабость конечностей у животных, получавших его.Соединение точек
В начале своих экспериментов исследователи сосредоточились на гене под названием оптинейрин (OPTN). Предыдущие исследования выявили наличие дефектов OPTN у людей с наследственными и спорадическими формами БАС, но ученые не были уверены, был ли и как OPTN вовлечен в развитие болезни.
Чтобы выяснить это, исследователи создали мышей, генетически измененных, лишенных OPTN. Изучая клетки спинного мозга под микроскопом, ученые заметили, что аксоны мышей, у которых отсутствует ген OPTN, были опухшими, воспаленными и их было гораздо меньше по сравнению с клетками спинного мозга, полученными от мышей с геном OPTN. Эти аксоны также несли признаки деградации миелина. Поразительно, но исследователи заметили те же признаки гибели аксонов в клетках спинного мозга, полученные от пациентов с БАС.
У мышей с дефицитом OPTN также наблюдалась потеря силы задних лап. Дальнейшие эксперименты показали, что недостаток OPTN особенно вреден для миелин-секретирующих клеток. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что дефицит OPTN напрямую выводит из строя миелиновые фабрики нервной системы.
Но оставался один вопрос: как отсутствие OPTN повреждает эти клетки?Дымящийся пистолетИсследуя присутствие химических веществ, которые обычно наблюдаются во время воспаления и гибели клеток, исследователи заметили аномально высокие уровни RIPK1 — известного промотора гибели клеток — в клетках спинного мозга мышей, лишенных OPTN.
Более того, ученые наблюдали следы других повреждающих химических веществ, которые RIPK1 часто задействует для уничтожения клеток.«Это было так, как если бы мы видели химические следы гибели клеток, оставленные RIPK1 и его новобранцами», — сказал Юань.
Это наблюдение, добавил Юань, было дымящимся пистолетом, связывающим неправильное поведение RIPK1 с недостатком OPTN. Другими словами, по словам исследователей, при правильном функционировании ген OPTN, по-видимому, регулирует поведение RIPK1, контролируя его уровни, что он быстро разрушается и своевременно выводится из клеток. Однако при отсутствии такого надзора RIPK1 выходит из-под контроля и причиняет вред.В завершающей серии экспериментов исследователи изучили нейроны, полученные от мышей с наиболее распространенной наследственной формой БАС, вызванной мутациями в гене, называемом SOD1.
Действительно, уровни RIPK1 были повышены и в этих клетках. Таким образом, по мнению исследователей, OPTN не может быть единственным геном, регулирующим поведение RIPK1. Вместо этого, RIPK1, по-видимому, способствует повреждению аксонов при различных формах наследственных и приобретенных форм БАС.
Полученные данные предполагают, что RIPK1 может быть вовлечен в ряд других нейродегенеративных заболеваний, отмеченных повреждением аксонов, включая рассеянный склероз, определенные формы спинальной мышечной атрофии и даже болезнь Альцгеймера.