«Существует серьезная неудовлетворенная потребность в определении дополнительных методов лечения пациентов с раком мочевого пузыря, которые включают агенты, которые могут воздействовать как на обычную уротелиальную карциному, так и на менее распространенные подтипы рака мочевого пузыря. Наши результаты показывают, что зависимость от аргинина при раке мочевого пузыря может быть полезным механизмом для выборочного нацеливания подмножество этих видов рака с использованием ADI-PEG 20, хотя необходимы дальнейшие исследования медиаторов этого эффекта и роли комбинированной терапии, включая химиотерапию, для повышения эффективности », — пояснила ведущий исследователь Донна Хансель, доктор медицинских наук, профессор патологии , Калифорнийский университет в Сан-Диего (Калифорния).Используя иммуногистохимию на образцах тканей, взятых у 252 пациентов, перенесших операцию по поводу мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в течение 20-летнего периода, исследователи обнаружили, что нормальный уротелий демонстрирует устойчивую экспрессию ASS1 на всей его толщине.Хотя большинство образцов с уротелиальной карциномой, мелкоклеточной карциномой и плоскоклеточной карциномой показали значительное снижение экспрессии ASS1, умеренная или интенсивная экспрессия ASS1 сохранялась у подавляющего большинства пациентов с инвазивными аденокарциномами мочевого пузыря и инвазивными микропапиллярными уротелиальными карциномами. «Это открытие предполагает, что эти три основных подтипа рака мочевого пузыря, на которые приходится более 90% всех случаев рака мочевого пузыря, потенциально могут реагировать на разлагающую аргинин терапию, такую ??как ADI-PEG 20», — отметил д-р Хансель.
Используя данные из проекта Атлас генома рака, исследователи изучили данные о выживаемости после классификации случаев в соответствии с уровнями экспрессии мРНК ASS1. Они обнаружили, что выживаемость была значительно ниже у пациентов с опухолями с низкой экспрессией ASS1 по сравнению с пациентами с высокой экспрессией ASS1.Чтобы оценить эффекты ADI-PEG 20, исследователи сравнили его действие на клетки, дефицитные по ASS1, с теми, которые экспрессируют ASS1. Они обнаружили, что ADI-PEG 20 снижает образование колоний и снижает жизнеспособность клеток только в клетках, дефицитных по ASS1, но оказывает незначительное влияние или не оказывает никакого влияния на другие клетки.
Чтобы проверить эффекты ADI-PEG 20 in vivo, мышам вводили ASS1-дефицитные клетки в подкожную ткань на левом фланге и клетки-экспрессоры ASS1 в правый бок. В результате ADI-PEG 20 задерживал рост опухоли только в ткани, содержащей ASS1-дефицитные клетки.
В дополнение к раку мочевого пузыря, ADI-PEG 20 в настоящее время оценивается в фазе III исследования гепатоцеллюлярной карциномы и оценивается для других видов рака, включая меланому и мезотелиому. «Наши результаты предполагают, что депривация аргинина может быть полезной стратегией для лечения рака мочевого пузыря, и показывают, что ADI-PEG 20 функционирует посредством нового сигнального механизма, который включает путь, опосредованный общей контрольной недерепрессируемой 2-киназой, которая контролирует аутофагию и апоптоз», — прокомментировал доктор Др. Гензель.Аргинин — это полузаменимая аминокислота, которая синтезируется из цитруллина в два этапа цикла мочевины.
На первом этапе цитруллин и аспартат превращаются в аргининосукцинат с помощью фермента ASS1. Затем аргининосукцинат превращается в аргинин и фумарат.
Аргиназа и аргининдеиминаза (ADI) являются ферментами, расщепляющими аргинин. ADI-PEG 20 — это коммерческий препарат ADI с более длительным фармакокинетическим периодом полувыведения.