Белок под названием GRASP1 необходим для укрепления мозговых цепей.

Удаление этого белка уменьшило способность мышей узнавать и запоминать информацию. «Мы видим дефицит учебных заданий», — говорит Ричард Хуганир, доктор философии, профессор и директор отделения нейробиологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.Команда также обнаружила мутации в гене, который производит рециркулирующий белок у нескольких пациентов с умственной отсталостью, и эти генетические ошибки повлияли на нейронные связи при введении в клетки мозга мыши. Результаты, опубликованные в выпуске Neuron от 22 марта, предполагают, что этот белок может быть потенциальной мишенью для лекарств для лечения когнитивных расстройств, таких как умственная отсталость и аутизм, говорит Хуганир.Ранее было показано, что белок, известный как GRASP1, сокращение от GRIP-associated protein 1, помогает рециркулировать определенные белковые комплексы, которые действуют как рецепторы химических сигналов в головном мозге.

Эти рецепторы расположены на краях нейронов, и каждая клетка постоянно перемещает их между своей внутренней частью и своей поверхностью. Регулируя баланс между добавлением и удалением доступных рецепторов, клетка укрепляет или ослабляет нейронные связи, необходимые для обучения и памяти.

Хуганир говорит, что большинство предыдущих исследований GRASP1 проводилось на клетках, выращенных в лаборатории, а не на животных, в то время как новое исследование было разработано, чтобы выяснить, что белок делает на поведенческом уровне у живого животного.Для исследования его команда с помощью генной инженерии создала так называемых мышей с нокаутом, у которых отсутствовал GRASP1, и записала электрические токи из синапсов животных, интерфейсов между нейронами, через которые передаются химические сигналы мозга. У мышей без GRASP1 нейроны спонтанно срабатывали в среднем на 28 процентов реже, чем у нормальных мышей, что позволяет предположить, что у них меньше синаптических связей.

Затем команда Хуганира подсчитала выступы на клетках мозга мышей, называемые шипами, у которых на концах есть синапсы. Средняя плотность шипов у мышей с нокаутом была на 15 процентов ниже, чем у нормальных мышей, возможно, из-за того, что дефекты рециклинга рецепторов вызвали «обрезку» или втягивание шипов. Нейроны мышей без GRASP1 также показали более слабую долгосрочную потенциацию, меру усиления синапсов, в ответ на электрическую стимуляцию.

Затем команда проверила обучение и память мышей. Сначала животных поместили в ванну с молочной водой и научили находить скрытую платформу. Нормальным мышам потребовалось пять тренировок, чтобы быстро найти платформу в непрозрачной воде, в то время как мышам с нокаутом потребовалось семь; на следующий день нормальные мыши проводили больше времени, плавая в этом месте, чем в других частях ванны, но нокаутные мыши, казалось, плавали беспорядочно.

Во-вторых, мышей помещали в ящик со светлой и темной камерами и испытывали легкий шок, когда они входили в темную зону. На следующий день нормальные мыши колебались в среднем около четырех минут, прежде чем перейти в темную камеру, в то время как нокаутные мыши останавливались менее чем на две минуты. «Их память была не такой прочной, — говорит Хуганир.Чтобы оценить важность GRASP1 для людей, команда определила две мутации в гене, которые производят белок, у трех молодых пациентов мужского пола с умственными недостатками, у которых IQ был менее 70 и был диагностирован в раннем возрасте. Когда исследователи заменили грызуновую версию нормального гена GRASP1 двумя мутировавшими мышиными версиями в клетках мозга мышей, плотность позвоночника снизилась на 11–16 процентов, и исчезла долгосрочная реакция потенцирования.

Хуганир предполагает, что дефекты GRASP1 могут вызывать проблемы с обучением и памятью, потому что клетки не могут эффективно возвращать рецепторы на поверхность. Обычно GRASP1 прикрепляется к перемещающимся клеточным компартментам, называемым везикулами, которые несут рецепторы, и каким-то образом помогает рецепторам переноситься от входящих к исходящим пузырькам.Когда команда Хуганира ввела мутации GRASP1 в клетки мыши, рецепторы накапливались внутри рециркулирующих отсеков, а не перемещались на поверхность.Хуганир предупреждает, что результаты не доказывают, что мутации GRASP1 вызвали умственную отсталость пациентов.

Но исследование может побудить генетиков начать тестирование других пациентов на наличие мутаций в этом гене, говорит он. Если будет обнаружено больше случаев, исследователи смогут разработать препараты, нацеленные на этот путь.

Команда Хуганира сейчас более подробно изучает роль GRASP1 в процессе рециклинга рецепторов.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *