Геном человека содержит миллионы последовательностей, полученных из так называемых мобильных элементов, генетических единиц, которые «прыгают» по всему геному. В настоящее время считается, что мобильные элементы, долгое время считавшиеся мусорной ДНК, влияют на экспрессию генов.
Однако до сих пор неизвестны масштабы этого регулирования и способы его применения. Ученые EPFL впервые тщательно изучили семейство из ~ 350 человеческих белков, показав, что они устанавливают сложное взаимодействие с мобильными элементами для создания в основном специфичных для человека регуляторных сетей генов. Эта работа, опубликованная в журнале Nature, также прослеживает эволюционную историю этих белков и открывает новое измерение в генетике и медицине.Лаборатория Дидье Троно из EPFL обнаружила несколько лет назад, что белок, служащий кофактором для многих KZFP (KRAB-содержащие белки с цинковыми пальцами), участвовал в подавлении мобильных элементов в течение первых нескольких дней эмбриогенеза.
Теперь он и его сотрудники провели обширный анализ человеческих KZFP, проследив их эволюционную историю и определив их геномные мишени.Ученые объединили филогенетику — изучение эволюционных взаимоотношений между различными видами с геномикой — изучение того, как геном организма обуславливает его биологию. Сравнивая геномы 203 позвоночных, они впервые проследили происхождение KZFP до общего предка четвероногих животных и латимерии, рыбы, которая появилась более 400 миллионов лет назад.
Эта эволюционная консервация системы подвижных элементов KZFP намекает на ее фундаментальное значение.Затем команда Троно нанесла на карту геномные мишени большинства человеческих KZFP, обнаружив, что наибольшая часть распознает мобильные элементы. «Подавляющее большинство KZFP связывается со специфическими мотивами в мобильных элементах», — говорит Троно. «Для каждого KZFP мы смогли назначить одно подмножество мобильных элементов, а также обнаружили, что один мобильный элемент может часто взаимодействовать с несколькими KZFP.
Это высоко комбинаторная и универсальная система».Ученые EPFL, наконец, продемонстрировали, что KZFP могут преобразовывать мобильные элементы в точно настроенные регуляторные платформы, которые влияют на экспрессию генов, которая, вероятно, имеет место на всех стадиях развития и во всех тканях человека.«Появившись около 420 миллионов лет назад, KZFP быстро эволюционировали в зависимости от линии, параллельно с вторжением в геномы хозяина мобильных элементов», — говорит Троно. «Эта совместная эволюция привела к формированию регуляторных сетей человеческих генов, которые в значительной степени присущи нашему виду или, по крайней мере, ограничены приматами — чем дальше в эволюции, тем меньше сходства».Данные исследования демонстрируют, что KZFP взаимодействуют с мобильными элементами, чтобы создать то, что авторы называют «в значительной степени ограниченным по видам слоем эпигенетической регуляции».
Эпигенетика относится к биологическим процессам — в основном биохимическим модификациям ДНК и связанных с ней белков — которые обусловливают экспрессию или репрессию генов. Как область, эпигенетика приобрела известность в последние годы, обнаружив ранее невообразимую сложность и элегантность генетики.«KZFP делают биологию человека уникальной», — говорит Троно. «Вместе со своими геномными мишенями они, вероятно, влияют на каждое отдельное событие в физиологии и патологии человека, и делают это, будучи в значительной степени видоспецифичными — общая система существует у многих позвоночных, но большинство ее компонентов в каждом случае различны».
Результаты этой работы помогут ученым выявить возможные недостатки существующих моделей на животных и построить более точную картину того, как гены работают у людей.«Эта статья приоткрывает крышку того, о чем в значительной степени не подозревали: огромного видоспецифического измерения регуляции генов человека», — говорит Троно. «Это имеет глубокое значение для нашего понимания человеческого развития и физиологии и дает нам замечательные ресурсы для изучения того, как нарушения этой системы могут приводить к таким заболеваниям, как рак».