«Наше открытие, что общие патологические механизмы способствуют возникновению этих трех состояний, определяет потенциальные молекулярные мишени для лечения или даже предотвращения их развития», — говорит Александр Марнерос, доктор медицинских наук, Исследовательский центр кожной биологии MGH, автор статьи, опубликованной в EMBO Molecular Medicine. . «Выявление нижестоящих механизмов, с помощью которых VEGF-A влияет на развитие этих заболеваний, может привести к новым методам лечения, которые не имеют побочных эффектов блокирования самого VEGF-A».ВМД является основной причиной потери зрения у людей старше 50 лет.
Это разрушение пигментного эпителия сетчатки — слоя клеток у основания светочувствительной сетчатки глаза. Самый распространенный тип ВМД, сухая ВМД, приводит к истончению тканей желтого пятна — центральной части сетчатки — и отложению небольших отложений под сетчаткой.
Менее распространенная влажная AMD включает аномальное разрастание кровеносных сосудов под сетчаткой, которое может протекать и повреждать светочувствительные клетки сетчатки. Обе формы AMD приводят к нечеткости и потенциальной потере центрального поля зрения, но влажная AMD обычно прогрессирует намного быстрее.Известно, что уровни VEGF-A повышены в глазах людей с влажной AMD, и для замедления прогрессирования состояния могут быть прописаны ингибиторы VEGF-A. Но долгосрочное лечение становится менее эффективным и может фактически повредить сетчатку, вероятно, из-за подавления положительных эффектов VEGF-A.
Также не было известно, напрямую ли повышенный VEGF-A вызывает какую-либо форму AMD или является следствием других патологий старения.Несколько распространенных возрастных заболеваний глаз связаны с гипоксией — снижением поступления кислорода — и с окислительным стрессом из-за выработки форм кислорода, которые вступают в реакцию с другими молекулами. Поскольку известно, что VEGF-A индуцирует производство этих активных форм кислорода, Марнерос предположил, что он может играть важную роль в цикле, в котором гипоксия и окислительный стресс вызывают экспрессию VEGF-A, что стимулирует дальнейший окислительный стресс, приводящий к этим патологическим состояниям. .Используя модель мыши, в которой VEGF-A экспрессируется в два-три раза выше нормального уровня, аналогично тому, что наблюдается у стареющих людей, Марнерос сначала обнаружил, что этот уровень повышенной экспрессии VEGF-A в сетчатке действительно приводит к различным видам повреждения наблюдаются как при влажной, так и при сухой AMD. Неожиданным открытием стало то, что VEGF-A также экспрессировался в хрусталике, который не имеет сосудистой системы, и что его сверхэкспрессия на модели мышей увеличивает маркеры окислительного стресса в хрусталике и ускоряет образование катаракты.
Поскольку повреждение тканей, вызванное окислительным стрессом, включает активацию воспалительных процессов белковым комплексом, называемым инфламмасомой NRLP3, Марнерос исследовал его роль в патологиях старения глаза, вызванных VEGF-A. Его эксперименты показали, что чрезмерному разрастанию кровеносных сосудов при влажной AMD способствует активация воспалительного фактора IL-1? и может быть предотвращено путем ингибирования определенных компонентов воспаления NRLP3.Ил-1?
Было также обнаружено, что активация участвует в повреждении сетчатки, подобном сухому AMD, наблюдаемому на модели мышей, даже в областях без чрезмерного разрастания сосудов. Но в линиях мышей как со сверхэкспрессией VEGF-A, так и с инактивацией определенных генов, важных для инфламмасомы NRLP3, характерной дегенерации сетчатки не наблюдалось.
Сверхэкспрессия IL-1? также наблюдали в хрусталиках мышей с катарактой, вызванной VEGF-A. Инактивация компонентов инфламмасомы NRLP3 ингибировала образование аномальных катаракт, вызванных VEGF-A, а также замедляла нормальное развитие катаракты у неизмененных стареющих мышей.«Наши результаты показывают, что нацеливание на компоненты инфламмасомы NRLP3 может быть стратегией как для предотвращения, так и для подавления этих распространенных заболеваний глаз без потери полезных эффектов VEGF-A», — говорит Марнерос, доцент дерматологии в Гарварде.
Медицинская школа.«Эти результаты обеспечивают доклиническую основу для будущих клинических исследований, которые могут определить, может ли терапевтическое воздействие на инфламмасому NLRP3 или IL-1 подавлять проявление возрастной катаракты или AMD у пациентов».
Исследование было поддержано грантом Национального института глаза R01-EY019297 и фондом BrightFocus.