Новый метод, о котором сообщалось в выпуске журнала Science от 15 января 2016 года, позволяет исследователям добавлять кластеры атомов, называемые углеродными фрагментами или функциональными группами, к определенным органическим молекулам более эффективно, надежно и избирательно, чем обычно позволяют существующие методы. Таким образом, это открывает перед химиками новые возможности для создания новых соединений, которые могут быть протестированы на полезные свойства при разработке лекарств и других продуктов.«Мы продемонстрировали эту технику с двумя широкими классами соединений, альдегидов и кетонов -« хлеба с маслом »современного химического синтеза», — сказал старший исследователь Джин-Куан Ю, профессор химии Франк и Берта Хапп в TSRI.
Расширение набора инструментовЛаборатория Ю специализируется на разработке методов, облегчающих построение молекул, особенно для химиков, пытающихся создать потенциально новые лекарства. Ю и его команда опубликовали более полдюжины этих нововведений в журнале Science or Nature только за последние два года.Их новейший инструмент улучшает базовую операцию построения молекул, называемую C-H-функционализацией.
Когда химики намереваются построить молекулу-кандидат в лекарство, они часто начинают с простого органического соединения, центральная структура которого содержит больше инертных углеродных водородных связей, чем реактивных углеродных гетероатомных связей. Превращение такой исходной молекулы в полезное лекарство обычно означает замену по крайней мере одного из атомов водорода более сложным кластером атомов, называемым функциональной группой.
Этот процесс функционализации C-H может быть сложным по ряду причин, и химикам часто приходится использовать специальные методы, чтобы заставить его работать. Многие из этих методов включают вспомогательные молекулы, известные как «направляющие группы». Химики сначала присоединяют направляющую группу к исходной молекуле, которую они хотят модифицировать; затем направляющая группа направляет катализатор разрыва связи, часто металл, такой как палладий, к углерод-водородной связи, которую необходимо разорвать, чтобы освободить место для новой функциональной группы.
«Это оказалась очень надежной и широко полезной стратегией, — сказал Ю, — но она требует как минимум двух дополнительных шагов — установки направляющей группы и последующего ее удаления, — а иногда направляющая группа несовместима с функциональной группой. группы, уже присутствующие в исходной молекуле ".В идеале химики хотели бы найти направляющие группы, которые в целом толерантны к существующим функциональным группам и которые также не нужно присоединять и отделять на отдельных этапах.
По сути, это то, чего здесь добились Ю и его команда.Вырезание на два шагаКоманда — в том числе соавторы Фанг-Линь Чжан, приглашенный ученый из Уханьского технологического университета; Кай Хонг, научный сотрудник лаборатории Yu. и Туан-Цзе Ли, приглашенный ученый из Педагогического университета Цзянсу, обнаружили, что молекулы аминокислот (строительные блоки белков, из которых состоят все известные формы жизни) могут хорошо работать в качестве «временных направляющих групп» для кетоновых или альдегидных соединений. . Аминокислоты автоматически присоединяются к этим исходным соединениям и автоматически удаляются после присоединения новой функциональной группы.
Фактически это означает, что они работают «каталитически», функционализируя одну молекулу стартера за другой и постоянно повторно используются, а не расходуются в своей первой реакции. Это дополнительно упрощает процесс и снижает общее количество необходимых реагентов.«В принципе, все аминокислоты могут использоваться в качестве каталитических управляющих групп для таких реакций», — сказал Ю. «Доступность различных аминокислот позволяет находить разные реагенты, подходящие для разных субстратов или трансформаций».Еще одним преимуществом нового метода является то, что он может, при правильном выборе направляющей группы хиральной аминокислоты, предпочтительно генерировать «хиральные» молекулы, которые функционализированы только с одной стороны.
Реакции функционализации CH обычно генерируют примерно равномерную смесь молекул, функционализированных с одной стороны, и молекул в зеркальном отображении, функционализированных с другой стороны, однако желаемая биологическая активность лекарства часто исходит исключительно от его «правостороннего» или «левостороннего» действия. «хиральная форма.«Тот факт, что мы можем сделать это, используя простую аминокислоту в качестве управляющей группы и лиганда, феноменален, учитывая обычную сложность таких реакций», — сказал Хонг.«По сути, с помощью этого нового метода мы улучшаем функционализацию, вырезая два этапа в процессе функционализации — используя каталитическую направляющую группу и, при необходимости, применяя хиральную направляющую группу для создания хирально чистых соединений», — сказал Ю.
Ю и его команда сейчас работают над расширением применимости нового метода к другим широким классам соединений медицинской химии, таких как амины и спирты.Другим соавтором статьи «Функционализация связей C (sp3) -H с использованием временной направляющей группы» был Пак Ходжун из лаборатории Yu в TSRI.
Работа частично финансировалась Национальным институтом общих медицинских наук (2R01GM084019).