Известно, что мутации в гене, кодирующем BRCA2, повышают риск рака груди и других видов рака. Хотя было известно, что белок участвует в репарации ДНК, его форма и механизм остаются неясными, что делает невозможным нацеливание на терапию.Исследователи из Имперского колледжа Лондона и Лондонского исследовательского института рака Великобритании очистили белок и использовали электронную микроскопию, чтобы выявить его структуру и то, как он взаимодействует с другими белками и ДНК. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
Примерно один из 1000 человек в Великобритании имеет мутацию в гене BRCA2. Риск рака груди в течение жизни для женщин с мутациями BRCA2 составляет от 40 до 85 процентов, в зависимости от мутации, по сравнению с примерно 12 процентами для населения в целом. Многие женщины с положительным результатом теста на мутации BRCA1 и BRCA2 решают пройти операцию, чтобы снизить риск рака груди.
Мутации также могут повышать риск других видов рака, таких как рак яичников, простаты и поджелудочной железы.Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. ДНК в наших клетках тысячи раз в день подвергается повреждениям, вызванным токсичными химическими веществами, побочными продуктами метаболизма и ультрафиолетовым излучением.
Механизмы восстановления исправляют большую часть этих повреждений, но не устраненные повреждения могут привести к раку.Исследование проводили профессор Сяодун Чжан из медицинского факультета Имперского колледжа Лондона и доктор Стивен Уэст из Лондонского исследовательского института.
«Это исследование улучшает наше понимание фундаментальной причины рака», — сказал профессор Чжан, старший исследователь Wellcome Trust. «Это наш первый взгляд на то, как белок выглядит и как он работает, и он дает нам платформу для разработки новых экспериментов для более детального исследования его механизма.«После того, как мы добавим больше деталей к изображению, мы сможем разработать способы исправления дефектов в BRCA2 и помочь клеткам более эффективно восстанавливать ДНК, чтобы предотвратить рак.
Мы также можем подумать о том, как сделать процесс восстановления менее эффективным в раковых клетках, чтобы они умирают."Исследование показало, что белки BRCA2 работают парами, что удивило исследователей, поскольку BRCA2 является одним из крупнейших белков в клетке.BRCA2 работает в партнерстве с другим белком под названием RAD51. BRCA2 помогает молекулам RAD51 собираться на цепях разорванной ДНК и образовывать нити.
Затем филаменты RAD51 ищут подходящие нити ДНК, чтобы восстановить разрыв.Полученные данные показали, что каждая пара белков BRCA2 связывает два набора RAD51, которые работают в противоположных направлениях. Это позволяет ему работать с цепями разорванной ДНК, указывающими в любом направлении.
Они также показывают, что работа BRCA2 заключается в том, чтобы помочь RAD51 формировать короткие филаменты на нескольких участках вдоль ДНК, предположительно для повышения эффективности образования более длинных филаментов, необходимых для поиска совпадающих цепей.