«Выявление общих механизмов, ведущих к БАС, имеет важное значение для разработки терапевтических средств от этого заболевания», — сказал д-р Ландерс, профессор неврологии. «Дефицит аксонального транспорта и изменения цитоскелета являются патологическим и генетическим признаком у пациентов с БАС. Лечение, которое потенциально стабилизирует или восстанавливает цитоскелет, дает нам цель для разработки лекарств, способных лечить как семейный, так и спорадический БАС».
БАС — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее нейроны головного и спинного мозга. Люди с БАС постепенно теряют способность инициировать и контролировать мышечные движения, что часто приводит к полному параличу и смерти в течение двух-пяти лет после постановки диагноза. В то время как 10 процентов случаев БАС имеют семейное происхождение из-за генетического дефекта, остальные 90 процентов случаев БАС считаются спорадическими или не имеют семейного анамнеза.
Однако вполне вероятно, что генетика прямо или косвенно способствует гораздо большему проценту случаев БАС.Пациенты с мутацией KIF5A демонстрируют гораздо более длительный период выживания, чем другие мутации. В среднем люди с мутацией KIF5A живут около 10 лет с постдиагностическим БАС.
Аксон, длинное тонкое нервное волокно, которое выходит из нейронов, передает электрические импульсы и другую информацию в виде белков к ближайшим мышечным клеткам. Дефекты в структуре, составляющей аксон, называемой цитоскелетом, могут нарушить способность нейрона общаться с этими клетками.
Сходные дефекты этой функции и цитоскелета связаны с несколькими генами, вызывающими БАС.KIF5A функционирует внутри нейронов для транспортировки материала вверх и вниз по аксону, этот процесс известен как аксональный транспорт. KIF5A выполняет это действие, действуя как кресельная канатная дорога, перевозящая людей и перемещаясь по кабелям в цитоскелете аксона. Белок KIF5A находится между кабелями, идущими вверх и вниз по длине аксона, и закрепляет или переносит транспортируемые материалы.
Без KIF5A материалы, которые в противном случае могли бы транспортироваться, оказываются брошенными.«Мутации в KIF5A присоединяются к растущему списку известных мутаций генов, связанных с цитоскелетом, и усиливают доказательства роли цитоскелетных дефектов в патогенезе БАС», — пояснил Ландерс.
KIF5A также опосредует транспорт РНК и РНК-связывающих белков. Таким образом, он обеспечивает связь со вторым путем, который, как считается, участвует в патогенезе БАС, — процессингом РНК.Мутации KIF5A были идентифицированы у пациентов с редкой формой наследственной спастической параплегии (HSP), медленно прогрессирующего нейродегенеративного заболевания; мутация, вызывающая HSP, расположена рядом с началом белка KIF5A.
Эта область белка связывается с цитоскелетом, подобно канатной рукоятке кресельного подъемника. Напротив, мутации ALS приводят к усечению белка KIF5A около его конца, так что он не производит полноценный белок.Ген KIF5A был обнаружен в результате полногеномного поиска риска БАС, сравнивая геномы более чем 20 800 случаев БАС с 59 800 контрольными. Независимо, «анализ бремени редких вариантов» был проведен для 1138 семейных случаев БАС и 19 494 контрольных.
Оба подхода идентифицировали KIF5A как новый ген, связанный с БАС.Следующий шаг для Ландерса и его коллег — лучше понять не только то, как укорочение белка KIF5A приводит к БАС, но и то, почему изменения одной аминокислоты в начале белка KIF5A вызывают HSP. Это будет включать разработку новых моделей мышей с мутациями БАС или HSP. Кроме того, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от пациентов с БАС и HSP, которые имеют ген KIF5A, будут использоваться для дальнейшего изучения различий и общих черт, возникающих в результате этих двух мутаций.
В конечном итоге цель состоит в том, чтобы облегчить разработку терапевтических подходов к этим заболеваниям.«Финансирование Ассоциации ALS сыграло важную роль в этом проекте, — сказал Ландерс. «Это исследование представляет собой крупнейшее совместное усилие в области генетики при БАС».Ассоциация ALS оказала поддержку Консорциуму по секвенированию ALS Project MinE, Консорциуму NYGC ALS, Консорциуму клинических исследований ALS и родственных заболеваний для терапевтического развития (CReATe) и Консорциуму Genomic Translation for ALS Care (GTAC) Consortium.
«Без достижений и участия каждой из этих групп нам не удалось бы идентифицировать этот ген БАС», — сказал Ландерс.