«Стоит думать об этом как о потенциальном механизме аутоиммунитета», — говорит со-ведущий исследователь, Лоуренс Эйзенлор, доктор философии, профессор кафедры микробиологии и иммунологии в Университете Томаса Джефферсона.Аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, экзема или волчанка, вызываются иммунной системой, которая атакует нормальные компоненты различных тканей тела. Иммунная система атакует эти нормальные ткани так же, как она атакует ткань, инфицированную бактериями или вирусом. Однако что вызывает сбои в работе иммунной системы у одних людей, но не у других, остается загадкой. «Часто пусковой механизм возникает за годы до того, как болезнь будет диагностирована», — говорит доктор Эйзенлор.
Исследователи рассмотрели класс антибиотиков, в который входит гентамицин, потому что эти антибиотики обладают уникальным свойством побуждать клетки считывать стоп-кодоны в генетическом коде, производя более длинный белковый продукт. Этот механизм может помочь сохранить трансляцию мутировавших генов, обработка которых прерывается аберрантными стоп-кодонами, например, при муковисцидозе. Однако, когда клеточный аппарат считывает нормальные стоп-кодоны, он может создавать аномально удлиненные белки в клетке.
Части этих аномальных белков могут быть представлены иммунной системе как часть нормального процессинга белка, где они могут быть обнаружены иммунной системой. По крайней мере, это теория.Чтобы проверить эту теорию, команда Эйзенлора в сотрудничестве с группой биологии перевода в Университете штата Юта под руководством Майкла Ховарда, доктора философии, использовала ген, который, как они знали, будет представлен иммунной системе, и добавила стоп-кодон в середина этого. Затем они вставили этот ген в линию клеток млекопитающих.
Поскольку стоп-кодон усекает ген, нормальные клетки не продуцируют белок. Однако, когда исследователи обработали клетки гентамицином, они начали обнаруживать белок на поверхности клеток.
Хотя было произведено очень небольшое количество этих белков — слишком мало, чтобы обнаружить их с помощью обычных биохимических тестов, — Т-клетки иммунной системы достаточно чувствительны, чтобы улавливать эти незначительные количества. Действительно, группа показала, что иммунные клетки могут обнаруживать белок, продуцируемый клетками, обработанными гентамицином, даже в небольших количествах.Чтобы проверить, активен ли этот процесс даже в нормальных клетках, которые не экспрессируют экспериментальный ген, первый автор Эллиот Гуденаф обработал линию клеток человека HeLa гентамицином, а затем провел поиск новых пептидов, представленных на поверхности клеток.
Он идентифицировал 17 пептидов, которые ранее не были охарактеризованы в клетках, обработанных гентамицином, и показал, что пептиды представляются иммунной системе. «Результаты показывают, что гентамицин может заставлять клетки отображать новые фрагменты белка для иммунной системы», — говорит Гуденаф. Другими словами, «то, что может быть биологическим мусором, может иметь важное иммунологическое значение», — говорит Эйзенлор.Однако представление антигена иммунной системе не гарантирует, что он активирует тот иммунный ответ, который инициирует аутоиммунитет.
Но поскольку гентамицин обычно используется для лечения инфекций, «созданы все необходимые условия, чтобы потенциально вызвать аутоиммунитет», — говорит Эйзенлор. Воспаление, связанное с бактериальными заболеваниями, дает иммунным клеткам сигнал о том, что пептиды, с которыми они сталкиваются, опасны.
Таким образом, даже когда гентамицин борется с бактериями, вызывающими инфекцию, он также заставляет нормальные клетки производить аномальные белки, которые передаются иммунной системе и могут вызвать аутоиммунную реакцию.«Считается, что причиной ряда аутоиммунных заболеваний являются инфекции, — говорит Эйзенлор. «Результаты этого исследования показывают, что определенные антибиотики, используемые для лечения этих инфекций, также могут способствовать этому спусковому крючку». Следующие шаги, по словам Эйзенлора, могут заключаться в изучении данных о популяции, чтобы увидеть, коррелирует ли использование гентамицина с более высокими показателями аутоиммунных заболеваний, а также проверить, действительно ли пептиды, образующиеся во время лечения гентамицином, действительно вызывают аутоиммунитет на мышиной модели заболевания. .