«Мы склонны думать о раке, возникающем в результате мутаций, которые позволяют генам создавать вещи, которые им не следует делать, или включаются, когда они должны быть тихими. Но рак также может быть результатом потери функции генов.
Некоторые гены подавляют рак. Когда вы выключаете эти супрессоры «рак растет», — говорит Дэн Теодореску, доктор медицинских наук, директор онкологического центра Университета Колорадо и старший автор исследования.Чтобы выяснить, какие гены, будучи деактивированными, могут вызывать рак мочевого пузыря, Теодореску и его коллеги отключили гены, один за другим, в моделях клеток рака мочевого пузыря.
Конечно, подавляющее большинство генов, о которых исследователи замолчали, не имело никакого значения — они не были функционально связаны с ростом опухоли. Но в конце концов в этом скрининге shRNA всего генома Теодореску и его коллеги отключили ген AGL.
Результат был впечатляющим.«В опухолях, которые были засеяны на мышиных моделях, только клетки с низким содержанием AGL могли расти», — говорит Теодореску. Другие гены, немного сниженные в этих успешных опухолях, включали INMT, OSR2, ZBTB4 и GPR107, но снижение AGL намного превзошло другие и поставило AGL на первое место в нашем списке для дальнейшего изучения », — говорит Теодореску.
Интересно, что этот ген также мутирован при наследственном заболевании печени, называемом болезнью накопления гликогена 3 (GSDIII). В GSDIII потеря AGL делает клетки неспособными эффективно обрабатывать гликоген, и поэтому избыток гликогена накапливается в печени.Обнаружив низкий уровень AGL при раке печени и связанные с этим намеки на GSDIII, Теодореску и его коллеги обратились к вопросам о том, как AGL способствует росту рака и является ли рост, управляемый AGL, артефактом лабораторных условий или на самом деле является особенностью человека. болезнь.Чтобы оценить этот механизм роста, управляемый AGL, команда исследовала все гены, которые изменяются в ответ на отключение AGL в раковых клетках.
Команда увидела, что клетки увеличивают производство фермента SHMT2, который позволяет клеткам перерабатывать гликоген в глицин, аминокислоту, которая, как известно, способствует росту рака. Теодореску заметил такое же увеличение SHMT2, что привело к увеличению количества глицина в его раковых клетках мочевого пузыря. И предыдущие исследования показывают, что глицин необходим для быстрого разрастания опухолевых клеток.Таким образом, когда AGL снижается, синтез глицина повышается, и опухоли становятся более способными к размножению.
Чтобы обнаружить клиническую значимость этого механизма, Теодореску и его коллеги изучили экспрессию AGL и SHMT2 в 561 образце рака мочевого пузыря человека. Конечно, пациенты с опухолями с низким AGL чувствовали себя хуже, чем пациенты с опухолями с высоким AGL. Группа увидела аналогичный эффект на моделях мышей: при замалчивании AGL мышиные модели рака мочевого пузыря показали усиленный рост клеток и почти вдвое большую скорость образования новых кровеносных сосудов, которые опухоли используют для снабжения новых тканей питательными веществами.
«Во-первых, это показывает, что уровни AGL и SHMT2 могут быть использованы для прогноза рака мочевого пузыря — при более низком AGL и более высоком SHMT2 прогноз хуже и может повлиять на принятие решения о лечении. Кроме того, эти гены могут быть целевыми игроками в пути, вызывающем рак.
Воздействуя на эти уровни, мы можем повлиять на течение болезни », — говорит Теодореску.