Рисовая лаборатория биоинженера Джунхэ Су разработала аденоассоциированный вирус (AAV), который разблокируется только в присутствии двух выбранных протеаз, ферментов, которые расщепляют другие белки для утилизации. Поскольку определенные протеазы повышены в опухолевых участках, вирусы могут быть сконструированы так, чтобы нацеливаться на раковые клетки и разрушать их.Работа появится в Интернете на этой неделе в журнале ACS Nano Американского химического общества.
AAV являются довольно доброкачественными и стали объектом интенсивных исследований в качестве средств доставки для генной терапии. Исследователи часто пытаются нацелить AAV на клеточные рецепторы, которые могут быть немного сверхэкспрессированы на больных клетках.Лаборатория риса использует другой подход. «Мы искали другие типы биомаркеров, помимо клеточных рецепторов, присутствующих в очагах заболевания», — сказал Сух. «При раке груди, например, известно, что опухолевые клетки чрезмерно выделяют внеклеточные протеазы, но, возможно, более важны проникающие иммунные клетки, которые мигрируют в микросреду опухоли и также начинают сбрасывать целую кучу протеаз.«Вот что мы собираемся сделать для целевой доставки.
Наша основная идея — создать вирусы, которые в заблокированной конфигурации ничего не могут делать. Они инертны», — сказала она. Когда запрограммированные AAV обнаруживают правильные ключи протеазы в местах заболевания, «эти вирусы разблокируются, связываются с клетками и доставляют полезные нагрузки, которые либо убивают клетки для лечения рака, либо доставляют гены, которые могут исправить их для других приложений болезни».Лаборатория Су генетически вставляет пептиды в самособирающиеся AAV, чтобы заблокировать капсиды, твердые оболочки, которые защищают содержащиеся внутри гены.
Целевые протеазы распознают пептиды и «отрывают замки», эффективно разблокируя вирус и позволяя ему связываться с больными клетками.«Если бы мы просто искали одну протеазу, она могла бы быть в очаге рака, но она также могла бы быть где-то еще в вашем теле, где есть воспаление. Это может привести к нежелательным побочным эффектам», — сказала она. «Требуя двух разных протеаз — скажем, протеазы A и протеазы B — для открытия заблокированного вируса, мы можем достичь более высокой специфичности доставки, поскольку вероятность повышения обеих протеаз на сайте становится меньше».
В будущем подходы молекулярной визуализации будут использоваться для обнаружения как идентичности, так и концентрации повышенных протеаз. «Обладая этой информацией, мы сможем выбрать вирусное устройство из нашей панели спроектированных вариантов, которое имеет правильные свойства для нацеливания на этот сайт болезни. Это то, к чему мы стремимся», — сказала она.Су сказал, что повышенные протеазы обнаруживаются во многих пораженных тканях. Она предположила, что эти активируемые протеазой вирусы могут быть полезны для лечения не только рака, но и неврологических заболеваний, таких как инсульт, болезни Паркинсона и Альцгеймера, а также сердечных заболеваний, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Конечная цель этой технологии — создавать вирусы, которые могут выполнять комбинацию шагов для нацеливания. «Чтобы повысить специфичность разблокировки вирусов, вы можете представить себе создание вирусов, для открытия которых требуется гораздо больше ключей», — сказала она. «Например, вам могут понадобиться протеазы A и B, а также клеточный рецептор, чтобы разблокировать вирус. Работа, представленная здесь, является хорошим первым шагом к этой цели».