Группа исследователей под руководством профессора Коджи Яманака (Университет Нагоя) обнаружила, что коллапс МАМ является общим патологическим признаком двух различных унаследованных форм БАС: БАС, связанного с SOD1 и SIGMAR1. Результаты исследования были опубликованы в EMBO Molecular Medicine 7 ноября 2016 года.
Исследователи сосредоточили свое внимание на мембране, ассоциированной с митохондриями (MAM), которая является местом контакта митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ER). Недавние исследования показали, что МАМ играет ключевую роль в клеточном гомеостазе, таком как синтез липидов, деградация белков и энергетический метаболизм. Интересно, что рецессивная мутация в гене SIGMAR1, который кодирует рецептор сигма 1 (Sig1R), шаперон, обогащенный MAM, является причиной ювенильного БАС. В этом исследовании исследователи идентифицировали новую мутацию SIGMAR1, связанную с БАС, c.283dupC / p.L95fs в случае БАС с ювенильным началом.
Более того, связанные с БАС мутантные белки Sig1R были нестабильными и нефункциональными, что указывает на механизм потери функции в связанном с SIGMAR1 БАС.Потеря функции Sig1R вызвала нарушение МАМ в нейронах. Однако до сих пор было неизвестно, участвовало ли чередование МАМ в других случаях БАС. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи скрестили мышей с дефицитом SIGMAR1 с другими унаследованными мышами с БАС, которые сверхэкспрессируют мутантную форму гена SOD1.
Дефицит SIGMAR1 ускорил начало заболевания у мышей SOD1-ALS более чем на 20%. У этих мышей инозитолтрифосфатный рецептор типа 3 (IP3R3), канал кальциевых ионов кальция (Ca2 +), обогащенный MAM, исчез из MAM.
Потеря правильной локализации IP3R3 привела к нарушению регуляции Ca2 +, что усугубило нейродегенерацию. Исследователи также обнаружили, что IP3R3 был избирательно обогащен моторными нейронами, предполагая, что целостность МАМ имеет решающее значение для избирательной уязвимости при БАС.Эти результаты открывают нам новые перспективы в отношении будущих терапевтических средств, особенно направленных на предотвращение нарушения МАМ у пациентов с БАС.
Вместе с исследованиями других групп, коллапс МАМ широко наблюдается при других генетических причинах БАС, и поэтому он может быть применим к спорадическим пациентам с БАС.