Многопрофильная группа ученых под руководством исследователей из Медицинского центра детской больницы Цинциннати публикует свои результаты 9 мая.Тестируя многоступенчатую терапевтическую стратегию, ученые нашли способ использовать генную терапию для отключения гена, долгое время участвовавшего в формировании высокозлокачественных глиом под названием Olig2. Белок, кодируемый Olig2, экспрессируется в большинстве глиом.
Удаление гена Olig2 останавливает рост опухоли, а устранение клеток, продуцирующих Olig2, блокирует образование опухоли.«Мы обнаружили, что устранение делящихся клеток, экспрессирующих Olig2, блокирует инициацию и прогрессирование глиомы на животных моделях, а также показали, что Olig2 является молекулярным арбитром генетической приспособляемости, которая делает глиомы высокой степени агрессивности и устойчивости к лечению», — сказал Цин Ричард Лу, доктор философии. , ведущий исследователь и научный руководитель Центра опухолей головного мозга в Детском Цинциннати. «Найдя способ ингибировать Olig2 в опухолевых клетках, мы смогли изменить состав опухолевых клеток и сделать их более чувствительными к целевому молекулярному лечению. Это свидетельствует о доказательстве принципа стратифицированной терапии различных подтипов злокачественных глиом».
Настоящее исследование может применяться к глиомам головного мозга высокой степени злокачественности и фатальной опухоли ствола мозга, называемой DIPG (диффузная внутренняя глиома моста), которая экспрессирует Olig2 и является неоперабельной из-за своего расположения в области мозга, контролирующей жизненно важные функции. Даже если эти виды рака изначально реагируют на конкретное целевое лечение, они адаптируются, находя генетические / молекулярные обходные пути, уклоняются от лечения и продолжают расти.Исследователи предупреждают, что экспериментальный терапевтический подход, который они описывают, требует обширных дополнительных исследований и еще не пройден годами до возможного клинического тестирования.
Тем не менее, доктор Лу сказал, что эти данные являются значительным научным прорывом. Текущее исследование обнаруживает потенциальную брешь в молекулярной броне этих устойчивых форм рака, которая — даже после первого раунда успешного лечения — почти всегда рецидивирует и убивает пациентов, которые их заболели.Рак формируется из предшественников поддерживающих клеток мозга, называемых олигодендроцитами, которые помогают создавать изоляцию для нервных связей.
Olig2 появляется на ранних стадиях развития клеток мозга. Путем обширного анализа клеток рака мозга человека и моделей мышей исследователи наблюдали экспрессию Olig2 в делящихся и реплицирующихся клетках на ранних стадиях опухолей.Olig2 способствует трансформации нормальных клеток-предшественников в аномальные злокачественные клетки, которые бесконтрольно делятся. В контексте образования раковых клеток исследователи увидели, что Olig2 управляет молекулярными процессами, которые позволяют формированию глиомных клеток быть высоко адаптируемыми и восприимчивыми к опухолевым эффектам дополнительных генетических изменений.
Затем исследователи решили исключить Olig2-положительные делящиеся клетки во время образования опухоли. Чтобы использовать подход, более быстро переносимый с лабораторного стенда на клинический, они успешно протестировали генную терапию, в которой используется сконструированный вирус простого герпеса (вирусный вектор) для доставки суицидного гена в реплицирующиеся Olig2-положительные раковые клетки. Затем они ввели противогерпетический препарат, уже находящийся в клинической практике, ганцикловир (GCV). Опухоли с удаленным Olig2 не могли расти.
Исследователи также обнаружили, что после того, как Olig2 был подавлен, формирующиеся раковые клетки мозга изменили направление и молекулярный состав, перейдя от клеток, похожих на предшественников олигодендроцитов, к астроцитоподобным клеткам мозга. Они продолжали образовывать опухоли, однако эти новообразованные астроцитоподобные раковые клетки мозга продуцируют ген рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на высоких уровнях.EGFR — распространенная и эффективная мишень для химиотерапевтических препаратов, используемых в клинических условиях для лечения опухолей, таких как рак груди. В повторных тестах на мышах ингибирование Olig2 побуждало глиомы-образующие клетки трансформироваться в астроцитоподобные клетки, экспрессирующие EGFR.
Затем, в последующем и повторном тестировании на трансформированных человеческих и мышиных модельных астроцитоподобных раковых клетках, исследователи обработали клетки химиотерапевтическим препаратом, нацеленным на EGFR, под названием гефитиниб. Лечение остановило рост новых опухолевых клеток и распространение опухоли.
Доктор Лу сказал, что при дополнительном тестировании, проверке и уточнении экспериментальная терапия может быть особенно полезной для предотвращения рецидива рака мозга у пациентов, прошедших первый этап успешного лечения. Он добавил, что новый подход к лечению, вероятно, будет использоваться в сочетании с другими существующими методами лечения, такими как лучевая терапия, хирургия, другие виды химиотерапии и целенаправленное молекулярное лечение.
Ученые продолжают свои исследования, проводя дополнительные испытания на линиях клеток человека и «гуманизированных» мышиных моделях глиомы высокой степени злокачественности. Мышиные модели созданы для выращивания опухолей головного мозга, полученных из опухолевых клеток конкретных пациентов, семьи которых пожертвовали образцы биопсии для исследований.
Это позволяет исследователям тестировать различные целевые препараты в своем терапевтическом протоколе, которые могут лучше всего соответствовать генетическому составу опухолей конкретных людей.Финансовая поддержка исследования была частично предоставлена ??Национальными институтами здравоохранения (R01NS078092, R01NS075243).