Проведя эксперименты на эндотелиальных клетках, они обнаружили, что белок под названием KLF15 (Kruppel-подобный фактор 15) защищает эти клетки от повреждения в случае тяжелых состояний, таких как кислородное голодание, которое может привести к легочной гипертензии. Далее они показали, что KLF15, вероятно, является ключевым регулятором генов, важных для поддержания правильной функции кровеносных сосудов легких.
Интересно, что он может защитить сердечно-сосудистую систему от условий, аналогичных тем, которые испытывают животные во время спячки.В состоянии пониженного содержания кислорода уровни KLF15 могут падать, вызывая серию цепных реакций, которые, вероятно, способствуют повреждению кровеносных сосудов и прогрессированию легочной гипертензии.В доказательство концептуальных исследований, говорят исследователи, они смогли генетически изменить клетки, выращенные в чашке, таким образом, чтобы они увеличили экспрессию KLF15 и обратить повреждение — восстановив нормальное функционирование клеток, несмотря на воздействие низкого содержания кислорода. уровни.
Описание экспериментов и результатов, опубликованное 22 февраля 2018 года в журнале Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, предлагает новые цели для разработки лекарств от легочной гипертензии.«Наши эксперименты продвигают наше понимание того, как низкий уровень кислорода вызывает заболевание кровеносных сосудов», — говорит Льюис Ромер, доктор медицинских наук, старший соавтор исследования и профессор анестезиологии и медицины интенсивной терапии, клеточной биологии, биомедицинской инженерии и педиатрии. Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса.
Ромер также проводит исследования легочной гипертензии в Детском центре Джона Хопкинса. «Полученные данные также потенциально способствуют поиску лекарств, которые не только контролируют легочную гипертензию, но также могут обратить болезнь вспять или вылечить ее».По словам Ромера, в Соединенных Штатах легочная гипертензия считается редким заболеванием, от которого страдают около 109 человек на миллион человек в возрасте до 65 лет и 451 человек на миллион людей старше 65 лет. Состояние можно лечить с помощью лекарств, которые увеличивают кровоток через легкие, или, в тяжелых случаях, трансплантации сердца или сердца-легких. По словам Ромера, на легочную гипертензию ежегодно тратится от 4,9 до 5,8 млрд долларов в здравоохранении во всем мире.
По его словам, при отсутствии лечения половина людей с этим заболеванием может умереть в течение двух-пяти лет после постановки диагноза, «поэтому для медицинского сообщества очень важно лучше понять, что происходит с основным заболеванием».Известно, что белки семейства KLF являются важными регуляторами онтогенетической и биологической функции кровеносных сосудов. Недавно было показано, что KLF15 играет защитную роль при некоторых сердечных заболеваниях, таких как сердечная недостаточность и образование аневризм аорты, но его роль в изменении функции эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды легких, была неизвестна.
Поэтому для текущего исследования исследовательская группа намеревалась определить роль KLF15 в контроле критических генов функции эндотелиальных клеток в состоянии, похожем на легочную гипертензию.Среди полученных результатов исследователи показали следующее: KLF15 обычно содержится в эндотелиальных клетках и регулирует другие ферменты, критические для функции эндотелия, включая репрессию Arg2 (аргиназы-2); в состоянии низкого содержания кислорода уровни KLF15 падают, а Arg2 повышается; и сверхэкспрессия KLF15 может полностью обратить вспять повреждения, нанесенные воздействием низкого уровня кислорода, снова позволяя производить оксид азота — естественное вещество, которое расширяет кровеносные сосуды для увеличения кровотока и предотвращает аномальное ремоделирование кровеносных сосудов и воспаление.«Когда клетки подвергаются воздействию низкого уровня кислорода, они производят большое количество вредных активных форм кислорода, а также меньшее количество оксида азота, который является защитным. Это приводит клетки к состоянию« окислительного стресса », — говорит Дипеш Пандей.
Доктор философии, доцент кафедры анестезиологии и реанимации Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и ведущий член исследовательской группы. «Когда мы увеличиваем экспрессию KLF15 в этих клетках, производство активных форм кислорода и оксид азота возвращается в норму ».Дэн Берковиц, доктор медицинских наук, профессор анестезиологии и реаниматологии и вице-председатель по исследованиям в области анестезиологии и реанимации в Johns Hopkins, добавляет: «Мы, по сути, задействуем естественный защитный механизм, который используется животными, находящимися в спячке, и использовать его в качестве потенциальной терапии в контексте стрессового стимула, которым в данном случае является кислородная недостаточность или депривация. Механизм называется SUMOylation, и агенты, которые способствуют этому процессу, могут стать новыми методами лечения легочной гипертензии ».По словам авторов, стратегии увеличения KLF15 путем ингибирования де-СУМОилирующего фермента SENP1 (сентрин-специфическая протеаза 1) могут представлять собой новые терапевтические подходы к лечению легочной гипертензии.
План состоит в том, чтобы протестировать эти методы лечения на крысах и мышах.Соавторами были Йохей Номура, Макс К. Россберг, Дайджиро Хори, Анил Бхатта, Гзем Кечели, Торстен Лекер, Лакшми Сантанам и Лариса А. Шимода из Johns Hopkins.
Работа была поддержана грантом развития ученых Американской кардиологической ассоциации и премией исследователя StAAR по анестезиологии и реанимации Университета Джона Хопкинса, полученной Pandey; награда RO1 Национального института сердца, легких и крови (№ HL124213) Берковицу; и грант компании Kley Dom Biomimetics компании Romer.