Системная красная волчанка — это хроническое аутоиммунное заболевание, которое вызывает широко распространенное воспаление и повреждение тканей систем органов по всему телу. От этой болезни нет лекарства, которая поражает в первую очередь молодых женщин в возрасте от 20 до 30 лет и поражает примерно 1,5 миллиона человек в Соединенных Штатах и ??не менее 5 миллионов человек во всем мире.«SHP-2 может привести к перепроизводству молекул цитокинов», — пояснила старший автор Мария Контаридис, доктор философии, временный директор программы фундаментальных кардиологических исследований в Институте сердечно-сосудистых заболеваний BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы (HMS). «Мы знаем, что у пациентов с волчанкой цитокины вызывают воспаление, способствуют дисфункции иммунных клеток и приводят к повреждению органов».Контаридис, мать которого боролась с волчанкой более 25 лет, более десяти лет изучает генетические мутации в классе ферментов, известных как протеинтирозинфосфатазы.
Ее предыдущая работа показала, что мутации в этих белках изменяют клеточные сигнальные пути, что приводит к развитию группы редких врожденных пороков сердца, известных как РАСопатии. Несколько лет назад, узнав, что более 50 детей с РАСопатическим расстройством, называемым синдромом Нунана, также заболели волчанкой, Контаридис предположил, что может существовать корреляция между активностью фосфатазы и системным аутоиммунитетом.
Предварительные испытания моделей волчанки на мышах показали, что активность фермента SHP-2 была увеличена в четыре-шесть раз по сравнению с группой контрольных мышей. «Затем мы подтвердили это открытие на людях, исследуя клетки крови, изолированные от пациентов с волчанкой, и обнаружили, что активность SHP-2 также была значительно выше, чем обычно», — сказал первый автор Цзяньсунь Ван, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Контаридиса и инструктор по медицине. в HMS.Затем исследователи провели серию биохимических анализов, чтобы определить механизмы, с помощью которых SHP-2 участвует в развитии волчанки, и использовали новый ингибитор фермента SHP-2, чтобы показать, что его ингибирование может привести к улучшению состояния волчанки. болезнь. «В результате медикаментозного лечения мыши заметно изменились», — сказал Контаридис. «Продолжительность жизни животных была увеличена, характерные кожные поражения были устранены, увеличенные селезенки уменьшились в размерах — и, что особенно важно, почки нормализовались».Когда исследователи продолжили изучение происходящего на молекулярном уровне, они обнаружили, что SHP-2 преимущественно влияет на пролиферацию дважды отрицательных Т-клеток, кандидатов в маркеры иммунной дисрегуляции.«Мы знаем, что эти Т-клетки ответственны за секрецию определенных цитокинов, и мы думаем, что именно эти цитокины вызывают инфильтрацию воспалительных клеток в ткани-мишени в моделях волчанки на животных», — сказал Контаридис. «Мы идентифицировали два специфических цитокина, регулируемых SHP-2 при волчанке — IL17 A / F и интерферон гамма — оба из которых, как мы думаем, опосредуют патогенность СКВ и вызывают воспаление, связанное с заболеванием, и повреждение органов».
«Лечение пациентов с СКВ отстает от других состояний и, к сожалению, все еще ограничивается использованием иммунодепрессантов», — сказал Джордж Цокос, доктор медицины, руководитель отдела ревматологии BIDMC и соавтор статьи. «Выявление новых мишеней, таких как эта, дает надежду на то, что разработка низкомолекулярных ингибиторов лекарственных средств, таких как SHP-2, позволит начать клинические испытания на пациентах с волчанкой».«26-летняя борьба моей матери с волчанкой вдохновила меня и вдохновила на это расследование», — сказал Контаридис. «Наши и другие подобные открытия вселяют большую надежду на то, что однажды в скором времени появятся более новые и лучшие варианты лечения, доступные для миллионов пациентов, страдающих этим заболеванием».