Карла Рибейро, доктор философии, доцент медицины, и ее коллеги из UNC Marsico Lung Institute / Исследовательского центра кистозного фиброза попадают в последний лагерь. В статье этой группы, опубликованной в American Journal of Critical Care Medicine, предлагаются новые мишени для терапии, а также подтверждается, что воспаление является приобретенным ответом, не связанным с генетической мутацией CFTR.«Изучая альвеолярные макрофаги, которые обеспечивают нашим дыхательным путям важнейшую защиту от патогенов, мы можем более полно понять более широкую картину симптомов МВ и продолжить продвижение к целевому лечению пациентов», — сказал Рибейро.
Альвеолярные макрофаги являются первой линией защиты организма, и у здоровых людей эти клетки работают, чтобы вымывать вдыхаемые патогены из дыхательных путей. Но поскольку у пациентов с МВ обезвоживание дыхательных путей приводит к обструкции слизистой оболочки и стойкой бактериальной инфекции, повышенная реакция макрофагов на такие патогены вызывает «эффект снежного кома», приводящий к гипервоспалению, избыточной выработке слизи и хронической инфекции.Рибейро и его коллеги Боб Лубамба, доктор философии, исследователь Лиза Джонс, Ванда О’Нил, доктор философии, и Ричард Баучер, доктор медицины, показали, что альвеолярные макрофаги при МВ являются ключевыми участниками воспаления дыхательных путей при МВ и что избыток белка под названием XBP -1 в этих клетках опосредует их воспалительный эффект. Рибейро сказала, что в последние несколько лет она сосредоточила большую часть своей работы на попытке понять роль этого белка в заболевании дыхательных путей при МВ.
Для проведения исследования они собрали альвеолярные макрофаги из легких и здоровых легких человека и показали, что альвеолярные макрофаги при CF демонстрируют повышенную базальную воспалительную реакцию по сравнению со здоровыми макрофагами. При стимуляции факторами, присутствующими в дыхательных путях при МВ, оба набора макрофагов ответили, но воспалительный ответ макрофагов при МВ был более выраженным. И в обоих наборах клеток воспалительный ответ был связан с активацией XBP-1, но активация была выше в макрофагах CF.
Затем они сверхэкспрессировали активированный белок XBP-1 в нормальных макрофагах и воспроизвели гипервоспалительный фенотип, обнаруженный в макрофагах CF. Напротив, снижение уровня XBP-1 притупляло воспалительную реакцию. Эти результаты привели исследователей к предположению, что путь XBP-1 участвует в гипервоспалительной реакции альвеолярных макрофагов при МВ.
Поскольку ингибирование функции CFTR не вызывало CF-подобного ответа в макрофагах, собранных из здоровых легких, исследование показало, что этот конкретный иммунный ответ не был напрямую связан с мутацией CFTR, а был приобретен.«Наша работа показала, что альвеолярные макрофаги играют ключевую роль в патогенезе воспаления дыхательных путей при МВ», — сказал Рибейро. «И то, что активация XBP-1 опосредует секрецию воспалительных факторов альвеолярными макрофагами. Все это помогает сделать более веские аргументы в пользу того, почему этот путь может быть важной мишенью для терапии».
Рибейро добавил, что эта работа может иметь значение не только при МВ, но и при заболеваниях дыхательных путей, включая ХОБЛ и астму.В редакционной статье, опубликованной вместе со статьей, прогнозировалось потенциальное терапевтическое воздействие:«Вмешательства, направленные на XBP-1 или другие молекулы, связанные с поддержанием провоспалительного фенотипа в легких с МВ, в сочетании с противомикробными препаратами и модуляторами CFTR, могут обеспечить улучшенное разрешение инфекции и воспаления».