«Мы знаем, что клетки мозга, называемые микроглией, вызывают воспаление, которое в конечном итоге разрушает область мозга, ответственную за движение при болезни Паркинсона», — сказал Ричард Смейн, доктор философии, директор Центра комплексных болезней Паркинсона и двигательных расстройств Джефферсона в Институте Вики и Джека Фарбера. для неврологии. «Но было неясно, как распространенная наследственная мутация была вовлечена в этот процесс и изменила ли мутацию микроглию».Вместе с доктором Смейном первый автор Елена Козина, доктор философии, рассмотрела мутантную версию гена LRRK2 (произносится как «жаворонок»).
Мутации в гене LRRK2 являются наиболее частой причиной наследственной болезни Паркинсона и обнаруживаются у 40 процентов людей арабского происхождения из Северной Африки и 18 процентов людей еврейского происхождения ашкенази с болезнью Паркинсона. Однако существуют разногласия относительно точной функции гена LRRK2 в головном мозге.
«Мы знаем, что мутации гена недостаточно, чтобы вызвать болезнь», — сказала д-р Козина, докторант Джефферсона (Филадельфийский университет + Университет Томаса Джефферсона). «Мы знаем, что у близнецов, которые оба несут мутацию, не обязательно разовьется болезнь Паркинсона. Требуется второй« удар »или инициирующее событие».Основываясь на своей более ранней работе, показывающей, что грипп может увеличить риск болезни Паркинсона, доктор Смейн решил выяснить, вызван ли этот второй удар инфекцией. Подозревая, что мутации LRRK2 могут действовать за пределами мозга, исследователи использовали агент — внешнюю оболочку бактерий, называемый липпополисахаридом (LPS), — который вызывает иммунную реакцию.
Сам по себе ЛПС не проникает в мозг и не активирует иммунные клетки, что делает его идеальным для проверки того, действует ли этот второй удар непосредственно в мозг.Когда исследователи дали бактериальные фрагменты мышам, несущим две наиболее распространенные мутации гена LRRK2, иммунная реакция превратилась в «цитокиновый шторм», при котором медиаторы воспаления поднялись до уровней, которые в 3-5 раз превышали нормальную реакцию на ЛПС.
Эти медиаторы воспаления продуцировались иммунными клетками Т и В, экспрессирующими мутацию LRRK2.Несмотря на то, что ЛПС не проникает через гематоэнцефалический барьер, исследователи показали, что повышенные цитокины способны проникать в мозг, создавая среду, которая вызывает патологическую активацию микроглии и разрушение области мозга, участвующей в движении.
«Хотя необходимы дополнительные тесты, чтобы доказать связь, а также проверить, верно ли то же самое для людей, эти результаты дают нам новый способ подумать о том, как эти мутации могут вызывать болезнь Паркинсона», — сказал д-р Смейн. «Хотя мы не можем лечить людей иммунодепрессантами всю их жизнь, чтобы предотвратить болезнь, если этот механизм подтвердится, возможно, что другие вмешательства могут быть эффективными для снижения шансов развития болезни».