Исследователями руководили Дж. Пол Тейлор, доктор медицины, доктор философии, заведующий кафедрой клеточной биологии и молекулярной биологии Св. Джуда, а также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза; и Роза Радемакерс, доктор философии, из клиники Мэйо в Джексонвилле, Флорида. Результаты опубликованы сегодня в журнале Neuron.
По словам Тейлора, выявленная мутация, вызывающая заболевание, является первой в своем роде. В отличие от других генетических заболеваний, мутация не наносит вреда ферменту в пути биологической регуляции. Скорее, мутация производит ненормальную версию белка, участвующего в процессе, называемом фазовым разделением в клетках.Фазовое разделение — это механизм, с помощью которого белки собираются в организованные сборки, называемые безмембранными органеллами, необходимые для упорядоченных функций клетки.
Исследователи обнаружили, что мутация ALS / FTD производит аномальную версию белка под названием TIA1, который является строительным блоком таких органелл. В результате при БАС белки накапливаются и убивают нейроны, контролирующие мышцы. При ЛТД накопление убивает нейроны в головном мозге. Исследователи отметили, что аномальное разделение фаз также может лежать в основе болезни Альцгеймера.
В настоящее время не существует эффективного лечения БАС / ЛВД. Однако исследователи считают, что их открытие предлагает многообещающий путь для разработки методов лечения, восстанавливающих способность нейронов разбирать органеллы, когда их клеточное предназначение закончилось.Мутация TIA1 была обнаружена, когда ученые проанализировали геномы семьи, пораженной БАС / ЛТД. Прослеживая влияние мутации на структуру TIA1, исследователи обнаружили, что она изменяет свойства очень подвижного «хвоста» белка.
Эта хвостовая область регулирует способность белка агрегироваться с другими белками TIA1. Тейлор и его коллеги ранее идентифицировали такие неструктурированные белковые области, называемые прионоподобными доменами, в качестве строительных блоков клеточных ансамблей и горячих точек для мутаций, вызывающих заболевание.В дальнейших исследованиях исследователи обнаружили, что мутации TIA1 часто встречаются у пациентов с БАС. Ученые также обнаружили, что люди, несущие мутацию, болеют этим заболеванием.
Когда исследователи проанализировали ткань мозга умерших пациентов с БАС с мутациями, ученые обнаружили в нейронах накопление органелл, содержащих TIA1, называемых стрессовыми гранулами. Такие гранулы образуются, когда клетка испытывает такие нагрузки, как тепло, химическое воздействие и старение. Чтобы выжить, клетки изолируются в генетическом материале гранул, который кодирует клеточные белки, не необходимые для жизненно важных процессов.Гранулы также содержали белок под названием TDP-43, еще один строительный блок стрессовых гранул, аномалии которого были причастны к возникновению БАС.
В исследованиях в пробирках и экспериментах с клетками исследователи обнаружили, что мутация TIA1 заставляет белок становиться более «липким», задерживая нормальную разборку стрессовых гранул, задерживая TDP-43.«Эта статья представляет собой первое« дымящееся ружье », показывающее, что вызывающая заболевание мутация изменяет поведение белков при фазовых переходах», — сказал Тейлор. «И изменение поведения фазового перехода меняет биологию клетки».В более широком смысле, он сказал: «Эти открытия являются частью возникающей темы о том, что существует целый спектр заболеваний, включая БАС, а также некоторые формы деменции и миопатии, которые вызваны нарушением поведения этих структур, нарушающим клеточную организацию. . "По словам Тейлора, полученные данные открывают многообещающий путь к первым эффективным методам лечения БАС / ЛВД. Современные препараты, которые обладают минимальной эффективностью, стремятся улучшить функцию уже поврежденных нейронов.
Однако новые результаты предполагают возможность лечения, которое предотвратит повреждение нейронов за счет восстановления здорового баланса разделения фаз в клетках людей с мутациями ALS / FTD.«Мы знаем, что свойства этих материалов строго регулируются, поэтому, возможно, нам не нужно бороться с самой болезненной мутацией», — сказал Тейлор. «Возможно, мы сможем восстановить баланс, воздействуя на любую из большого числа регуляторных молекул в клетке.
Уже существуют терапевтические подходы в лабораторных исследованиях, которые стремятся сделать именно это».В дальнейших исследованиях Тейлор и его коллеги будут стремиться понять основной процесс фазового перехода. Они также составят схему механизма регулирования стрессовых гранул для поиска потенциальных терапевтических целей.
Он также отметил, что та же самая основная патология фазового перехода может лежать в основе других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, и он помогает исследователям применять тот же исследовательский подход, что и при БАС / ЛТД, к болезни Альцгеймера.Первые совместные авторы статьи — Ян Маккензи из Ванкуверского прибрежного здравоохранения и Университета Британской Колумбии; Александра Николсон из клиники Мэйо в Джексонвилле; и Мохона Саркар из Св. Иуды.
Другими соавторами St. Jude были Джамшид Темиров, Хон Джу Ким и Таня Миттаг.
Соавторы также были из Ванкуверского прибрежного здравоохранения и Университета Британской Колумбии, клиник Мэйо, Университета Саймона Фрейзера, Техасского университета, Центра медицинских наук Саннибрук, Северо-Западного университета, Университета Торонто, Университета Западного Онтарио, Университета Дрекселя, Университета Томаса Джефферсона. и Питтсбургский университет.