Многочисленные доказательства подчеркивают критическую роль белка альфа-синуклеина в патогенезе болезни Паркинсона. В частности, альфа-синуклеин является основным компонентом внутринейрональных включений, называемых тельцами Леви, которые постепенно накапливаются в головном мозге пациентов с болезнью Паркинсона. Патология альфа-синуклеина часто начинается в области нижнего мозга, называемой продолговатым мозгом, откуда она распространяется вверх к среднему мозгу и кортикальным областям.
В текущем исследовании, частично спонсируемом Фондом Пола, исследователи DZNE воспроизвели это явление на мышах. С помощью специально созданного вирусного вектора они перенесли план гена альфа-синуклеина человека в нейроны продолговатого мозга мыши.
Затем эти клетки начали продуцировать и накапливать относительно большие количества экзогенного (человеческого) альфа-синуклеина.Передача белка на большие расстояния
Используя специфические антитела, которые распознают человеческий альфа-синуклеин, Ди Монте и его коллеги отслеживали распространение этого белка по мозгу мыши в течение периода от 6 до 12 недель. Они также сравнили распространение и патологию у нормальных мышей, которые экспрессировали как экзогенный (человеческий), так и эндогенный альфа-синуклеин, с мутантными мышами, лишенными своего эндогенного белка.В обеих группах животных повышенная экспрессия альфа-синуклеина человека приводила к его прогрессивной диффузии из продолговатого мозга в более ростральные области мозга. Это распространение белка включает по крайней мере один транс-синаптический скачок и следует стереотипному паттерну, совместимому с диффузией через анатомически взаимосвязанные пути.
Кроме того, накопление распространяющегося белка в нейронах-реципиентах сопровождалось признаками повреждения нейронов.В отличие от прионовПрионоподобный механизм посева должен предсказывать, что распространение альфа-синуклеина должно облегчаться за счет взаимодействий между аномальными формами белка, генерируемого в донорских нейронах, и «неповрежденным» альфа-синуклеином, экспрессируемым в реципиентных клетках. «Другими словами, — говорит Ди Монте, — мы ожидали менее эффективной передачи белка и менее выраженной патологии у мутантных мышей, лишенных эндогенного альфа-синуклеина.
Мы также ожидали, что распространение и патология будут связаны с накоплением амилоидогенного альфа-синуклеина; это представляют собой формы белка, способные производить нерастворимые волокнистые агрегаты ».Вопреки этим предсказаниям, распространение альфа-синуклеина увеличивалось, а не противодействовало удалению эндогенного белка у мутантных мышей. Кроме того, транс-нейрональный переход нефибриллярных видов альфа-синуклеина был ответственен за диффузию белка и запускал нейрональную патологию. Исследователь объясняет: «Мы считаем, что эти результаты имеют ряд важных последствий для патогенеза заболевания.
Мы не только можем сделать вывод, что диффузия альфа-синуклеина на большие расстояния не обязательно требует образования прионоподобных видов. Наши данные также показывают что распространение и патология могут быть вызваны простой сверхэкспрессией белка и опосредованы, по крайней мере первоначально, мономерным и / или олигомерным альфа-синуклеином ».Продвигаясь вперед с исследованиями "движущегося" белка
Возможность того, что альфа-синуклеин может вести себя как прион, вызвала предположение, что, как и при некоторых прионных заболеваниях (например, болезни Крейтцфельдта-Якоба), случаи болезни Паркинсона могут возникать в результате воздействия заразных белков. Ди Монте подчеркивает: «Нет абсолютно никаких указаний на то, что болезнь Паркинсона может быть заразной.
Фактически, важным вкладом нашего нового исследования является то, что оно подчеркивает важные аспекты патогенеза болезни Паркинсона, такие как альфа-синуклеин между нейронами. передача и агрегация белков могут быть объяснены механизмами, не подобными прионам ».Ди Монте и его коллеги из DZNE намерены продолжить работу над альфа-синуклеином и особенно заинтересованы в выяснении того, как альфа-синуклеин может быть нацелен на замедление или остановку патологического и клинического прогрессирования заболевания.