«Считается, что нейродегенерация при болезни Альцгеймера вызвана ненормальным поведением молекул A-бета, которые, как известно, собираются в жесткие фибриллоподобные структуры, называемые амилоидными бляшками в мозгу пациентов», — говорит Роберт Мойр, доктор медицины, генетика. и отдел исследования старения в Массачусетском институте нейродегенеративных заболеваний (MGH-MIND), соавтор статьи. «Эта широко распространенная точка зрения лежала в основе терапевтических стратегий и разработки лекарств более 30 лет, но наши результаты показывают, что эта точка зрения является неполной».Исследование 2010 года, проведенное совместно Моиром и Рудольфом Танци, доктором философии, директором отдела генетики и старения MGH-MIND и соавтором текущего исследования, выросло из наблюдения Мойра о том, что А-бета обладает многими качествами антимикробный пептид (AMP), небольшой белок врожденной иммунной системы, который защищает от широкого спектра патогенов.
Это исследование сравнивало синтетические формы A-бета с известным AMP под названием LL-37 и обнаружило, что A-бета подавляет рост нескольких важных патогенов, иногда так же хорошо или лучше, чем LL-37. A-бета из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера также подавляла рост культивированных дрожжей Candida в этом исследовании, и впоследствии другие группы документально подтвердили действие синтетического A-бета против вирусов гриппа и герпеса.
Настоящее исследование является первым исследованием антимикробного действия человеческого A-бета на живых моделях. Исследователи сначала обнаружили, что трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий А-бета, выживали значительно дольше после индукции инфекции сальмонеллы в их мозгу, чем мыши без генетических изменений.
Мыши, лишенные белка-предшественника амилоида, умирали еще быстрее. Экспрессия трансгенного A-бета также защищает круглых червей C.elegans от инфекции Candida или Salmonella. Точно так же экспрессия человеческого А-бета защищала культивируемые нейрональные клетки от Candida.
Фактически, человеческий А-бета, экспрессируемый живыми клетками, оказывается в 1000 раз более эффективным против инфекции, чем синтетический А-бета, использованный в предыдущих исследованиях.Это превосходство, по-видимому, связано со свойствами А-бета, которые считались частью патологии болезни Альцгеймера — склонностью небольших молекул объединяться в так называемые олигомеры, а затем агрегироваться в бета-амилоидные бляшки.
В то время как AMP борются с инфекцией с помощью нескольких механизмов, основной процесс включает образование олигомеров, которые связываются с микробными поверхностями, а затем слипаются в агрегаты, которые предотвращают прикрепление патогенов к клеткам-хозяевам и позволяют AMP убивать микробы, разрушая их клеточные мембраны. Синтетические препараты A-бета, использованные в более ранних исследованиях, не включали олигомеры; но в текущем исследовании олигомерный человеческий A-бета не только показал еще более сильную антимикробную активность, его агрегация с образованием фибрилл, образующих бета-амилоидные бляшки, захватывала микробы как на моделях мышей, так и на моделях круглых червей.Танзи объясняет: «Известно, что AMP играют роль в патологиях широкого спектра основных и второстепенных воспалительных заболеваний; например, LL-37, который был нашей моделью антимикробной активности A-бета, был задействован в нескольких поздних — жизненные заболевания, включая ревматоидный артрит, волчанку и атеросклероз. Нарушение регуляции активности АМФ, которое может вызывать стойкое воспаление в этих условиях, может способствовать нейродегенеративному действию А-бета при болезни Альцгеймера ».
Мойр добавляет: «Наши результаты поднимают интригующую возможность того, что патология Альцгеймера может возникнуть, когда мозг чувствует, что подвергается атаке со стороны вторгшихся патогенов, хотя потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, имеет ли место настоящая инфекция. Это кажется вероятным. что воспалительные пути врожденной иммунной системы могут быть потенциальными целями лечения. В случае подтверждения наши данные также подтверждают необходимость осторожности при лечении, направленном на полное удаление бета-амилоидных бляшек.
Терапия на основе амилоида, направленная на снижение, но не уничтожение бета -амилоид в мозге может быть лучшей стратегией ».По словам Танзи: «Хотя все наши данные включают экспериментальные модели, следующим важным шагом будет поиск микробов в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера, которые могли вызвать отложение амилоида в качестве защитной реакции, что впоследствии привело к гибели нервных клеток и деменции. Если мы сможем определить виновных — будь то бактерии, вирусы или дрожжи — мы сможем терапевтически нацелить их на первичную профилактику заболевания ».