Биофизик Майкл Вудсайд и его исследовательская группа провели первое исследование одномолекулярного сворачивания протеина супероксиддисмутазы-1 (SOD1), антиоксиданта, неправильное сворачивание которого связано с нейродегенеративным заболеванием БАС. Они обнаружили, что у него гораздо более сложное складывание, чем считалось ранее.Результаты предлагают объяснение склонности белка к неправильному сворачиванию, как и у белков при прионных заболеваниях.«Когда мы разобрали белок, мы ожидали, что его структура развалится сразу, исходя из того, что было известно ранее, но вместо этого мы обнаружили беспорядок», — сказал Вудсайд, профессор факультета физики Университета Австралии. «Но более четкие закономерности начали появляться после того, как они были развернуты и перевернуты несколько тысяч раз.
Вы получаете гораздо больше деталей, работая в этом масштабе одной молекулы, и это позволяет нам начать собирать всю картину вместе».Вудсайд, наиболее известный своей работой по прионным заболеваниям, таким как коровье бешенство и связанная с ним человеческая форма Крейтцфельдта-Якоба, сказал, что он и его коллеги были привлечены к проблеме на основе прионоподобных характеристик белка, отметив, что поведение при неправильной укладке напоминает коровье бешенство.
Вудсайд использовал аналогичные методы из своей предыдущей работы, чтобы лучше понять SOD1, используя лазерный пинцет для измерения разворачивания и рефолдинга отдельных молекул.Он объяснил, что существует стабильное ядро ??белка, которое разворачивается последним и первым разворачивается.«Мы обнаружили, что когда он сворачивается до неправильного состояния, он на самом деле всегда начинает с создания того же стабильного ядра, которое вы находите, когда оно переходит в правильное состояние. На этом пути он просто делает неправильный поворот», — он принято к сведению.
Именно в неправильном сворачивании этого ядра он и его команда пытались определить неправильные повороты путей сворачивания белка. Они идентифицировали несколько типов неправильно свернутых путей и разрешили многочисленные ранее не обнаруженные промежуточные состояния на пути к более полной карте.«Когда вы не понимаете, почему что-то складывается неправильно, становится трудно нацелить терапевтическое лечение.
Таким образом, понимание того, где что-то идет не так, помогает процессу нацеливания стать более рациональным, а не полагаться на случайный скрининг», — сказал Вудсайд.Вудсайд сказал, что следующая задача — расширить результаты, связав отдельные молекулы со всей клеткой, а затем, наконец, со всем организмом.
Сейчас он работает с ведущим клиницистом по БАС из Университета Британской Колумбии, чтобы продвинуть вперед будущую работу, сосредотачиваясь на том, как мутации, приводящие к унаследованным формам БАС, могут вызывать неправильное сворачивание, распространяющееся от молекулы к молекуле и от клетки к клетке.«Частично нативные промежуточные соединения опосредуют неправильное сворачивание SOD1 в траекториях сворачивания одиночных молекул» было опубликовано в выпуске Nature Communications от 1 декабря.