На данный момент сложно организовать успешную иммунную атаку против опухолей, но новое исследование Массачусетского технологического института предполагает, что такие методы лечения могут быть улучшены путем одновременной активации обеих ветвей иммунной системы. До сих пор большинство исследователей сосредоточились на одной из двух стратегий: атаковать опухоли антителами, которые активируют врожденную иммунную систему, или стимулировать Т-клетки, которые составляют основу адаптивной иммунной системы.
Объединив эти подходы, команде Массачусетского технологического института удалось остановить рост очень агрессивной формы меланомы у мышей.«Противоопухолевые антитела могут удивительно улучшить адаптивную Т-клеточную терапию», — говорит Дэйн Виттруп, профессор химической инженерии Массачусетского технологического института Карбон П. Дуббс. «Эти две разные части иммунной терапии взаимозависимы и синергичны».Виттруп, заместитель директора Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им. Коха, а также преподаватель кафедры биологической инженерии, является старшим автором статьи, описывающей эту работу, в журнале Cancer Cell.
Ведущие авторы — аспиранты Эрик Чжу и Кэри Опель, а также недавно получивший докторскую степень Шунинг Гай.Привлечение иммунной системы
Считается, что лекарственные препараты на основе антител от рака, в том числе ритуксимаб и герцептин, связываются с раковыми белками и блокируют сигналы, которые говорят раковым клеткам о неконтролируемом делении. Они также могут привлечь внимание клеток, принадлежащих к врожденной иммунной системе, таких как естественные клетки-киллеры, которые могут разрушать опухолевые клетки.
С другой стороны, адоптивная Т-клеточная терапия задействует Т-клетки организма для атаки опухолей. Миллиарды Т-клеток проходят через кровоток среднего человека в любой момент времени, каждая из которых специализируется на распознавании различных молекул. Однако многие опухолевые белки не провоцируют атаку Т-лимфоцитов, поэтому Т-клетки должны быть удалены от пациента и запрограммированы на атаку конкретной опухолевой молекулы.
Виттруп и его коллеги сделали открытие, что они могут генерировать оба типа иммунных ответов, в то время как они экспериментировали с улучшением эффективности лекарственного препарата антитела с помощью сигнальной молекулы, называемой IL-2, которая помогает стимулировать иммунные ответы.Ученые уже пробовали эту стратегию раньше, и около десятка таких методов лечения прошли клинические испытания фазы I. Однако большая часть этих усилий потерпела неудачу, хотя комбинация антитело-ИЛ-2 обычно очень хорошо работает против раковых клеток, выращенных в лабораторной посуде.Команда MIT поняла, что этот сбой мог быть вызван сроками доставки Ил-2. При доставке к клеткам в чашке IL-2 остается там в течение длительного времени, усиливая реакцию естественных клеток-киллеров против раковых клеток.
Однако, когда ИЛ-2 вводится в кровоток пациента, почки отфильтровывают его в течение часа.Виттруп и его коллеги преодолели это, объединив IL-2 с частью молекулы антитела, что позволило ему циркулировать в кровотоке намного дольше. В тестах на мышах с очень агрессивной формой меланомы исследователи обнаружили, что они могут остановить рост опухоли, доставляя эту модифицированную форму IL-2 вместе с лекарственными препаратами антител один раз в неделю.Иммунная синергия
К своему удивлению, исследователи обнаружили, что Т-клетки были наиболее важным компонентом противоопухолевого ответа, вызванного комбинацией антитело-ИЛ-2. Они считают, что синергизм индуцированных IL-2 клеток и цитокинов и лечение антителами создают среду, которая позволяет Т-клеткам атаковать более эффективно.
«Врожденный ответ, управляемый антителами, создает такую ??среду, в которой, когда Т-клетки входят, они могут убить опухоль. В его отсутствие опухолевые клетки создают среду, в которой Т-клетки не работают очень хорошо», — говорит Виттруп.
Клетки, называемые нейтрофилами, которые считаются «первой линией защиты» иммунной системы, потому что они сильно реагируют на чужеродных захватчиков, которые проникают в кожу через порез или другое повреждение, также были на удивление важны.«Они — действительно мощная сила в вашей иммунной системе, но люди, проходящие иммунотерапию, обычно не сосредотачиваются на нейтрофилах. Они действительно не считают их жизнеспособным инструментом», — говорит Чжу. «Это подтолкнуло нас к идее, что, хотя Т-клетки и естественные клетки-киллеры важны, возможно, мы забываем о части иммунной системы, которая также действительно важна и может помочь нам достичь наших целей по окончательному излечению опухолей».Исследователи также обнаружили, что когда они доставляли антитело, ИЛ-2 и Т-клетки, нацеленные на опухоль, адоптивно перенесенные Т-клетки убивали раковые клетки намного успешнее, чем когда доставлялись только Т-клетки.
У 80–90 процентов мышей опухоли полностью исчезли; даже когда опухолевые клетки повторно вводили мышам через несколько месяцев после первоначального лечения, их иммунная система разрушала клетки, предотвращая образование новых опухолей.В соответствующей статье, которая недавно появилась в Proceedings of the National Academy of Science, команда MIT также обнаружила, что доставка IL-2, связанного с любым типом антител, даже если антитело не нацелено на белок на поверхности опухолевых клеток, будет остановить или замедлить рост опухоли, особенно если также были даны дополнительные дозы одного антитела. Аспирант Алиса Ценг была ведущим автором этого исследования.
В настоящее время исследователи изучают дополнительные белки, которые можно было бы добавить к комбинации IL-2 и антитела, чтобы сделать иммунотерапию более эффективной. Между тем, по словам Виттрупа, простое более длительное воздействие ИЛ-2 на пациентов может повысить эффективность существующих препаратов на основе антител.