«Мы раскрыли причину этого загадочного нейродегенеративного заболевания, и теперь мы лучше понимаем, что происходит в мозгу этих детей», — сказал ведущий исследователь Инго Хельбиг, доктор медицины, детский невролог Детской больницы Филадельфии (CHOP). «Это новое понимание — самый первый шаг к поиску лечения».Хельбиг сотрудничал с исследователями из Германии, Австралии и США в этом исследовании, опубликованном сегодня онлайн в Американском журнале генетики человека.
Двумя другими соавторами были доктор Франц-Йозеф Мюллер из Университетской больницы Шлезвиг-Гольштейн, Киль, Германия; и д-р Йохан Л.К. Ван Хов из Университета Колорадо.Для Хельбига, который в настоящее время работает лечащим врачом программы нейрогенетики в CHOP и специалистом по генетической эпилепсии, открытие основано на опыте, полученном в начале его медицинского образования, когда он принимал участие в лечении девочки-младенца с тяжелой эпилепсией.
У ребенка внезапный неврологический регресс после лихорадки без видимой причины. Визуальные исследования показали, что ребенок потерял объем мозга, в основном в мозжечке.Симптомы напоминали симптомы прогрессирующего неврологического заболевания. Вместо этого выяснилось, что это произошло из-за сбоя энергии, вызванного неправильной работой митохондрий, но это стало очевидным только после почти десятилетних исследований.
В текущем исследовании сообщается о пяти пострадавших детях в четырех семьях, включая первоначальную пациентку и ее брата или сестру. Оба брата и сестры вместе с третьим пациентом в исследовании умерли в возрасте до шести лет. Ни один из пяти детей не мог ходить или говорить, и у всех, кроме одного, были припадки.Исследовательская группа использовала секвенирование всего экзома, чтобы определить причинные мутации в гене PMPCB.
Поскольку этот ген высоко консервативен у дрожжей и людей, исследователи провели эксперименты с обычными дрожжами, чтобы изучить эффекты мутации.Исследователи обнаружили, что мутации в PMPCB нарушают функцию фермента митохондриальной процессинговой протеазы (MPP), которая транспортирует белки в митохондрии, чтобы их разрезать как часть нормальной биологической обработки. Нарушение этого процесса, в свою очередь, заблокировало производство кластеров железо-сера, которые имеют решающее значение для энергетического метаболизма и других клеточных функций.
У младенцев сниженная активность MPP вызывает дефицит биологической энергии. Инфекция или лихорадка вызывают кризис — каскад серьезных событий, включая атрофию мозга и неврологический регресс, наблюдаемый у пациентов. Симптомы похожи на симптомы известного синдрома Ли митохондриального нарушения.
Биологические пути, в которых участвует MPP, тесно связаны с более распространенным неврологическим заболеванием — атаксией Фридрейха, которое также активно изучается исследователями из CHOP. Фактически, фратаксин, белок, измененный при атаксии Фридрейха, является одной из основных мишеней MPP. Однако условия очень разные, и связанные с PMPCB расстройства, выявленные Хельбигом и его сотрудниками, более серьезны, чем атаксия Фридрейха.Текущие результаты, сказал Хелбиг, создают основу для последующих исследований биологических последствий, например, путем дальнейшего исследования дрожжевых моделей болезни. «Если мы лучше поймем биологические пути и механизмы, — добавил он, — мы сможем начать скрининг на соединения, которые могут предложить потенциальные методы лечения этого состояния».
См. Его описание открытия роли PMPCB в этом состоянии в исследовательском блоге Helbig «Beyond the Ion Channel».