Новаторское научное исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, показало, что белок, связывающий РНК, может способствовать прогрессированию болезни БАС. Клетки вырабатывают РНК, чтобы нести инструкции по производству белков из ДНК в механизмы построения белков.Белок-виновник, TDP-43, обычно связывается с небольшими частями недавно прочитанной РНК и помогает перемещать фрагменты внутри ядер нервных клеток.
Исследование впервые описывает молекулярные последствия неправильного размещения TDP-43 внутри нервных клеток и демонстрирует, что исправление его местоположения может восстановить функцию нервных клеток. Неправильное размещение TDP-43 в нервных клетках является признаком БАС и других неврологических расстройств, включая лобно-височную деменцию (ЛВД), болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Исследования, которые характеризуют общие механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, могут иметь широкие последствия, а также могут ускорить разработку широких методов лечения.Чтобы найти неуместный TDP-43, исследователи изучили нервные клетки, пожертвованные людьми, умершими от БАС или ЛТД, под микроскопами с мощным увеличением.
Они обнаружили, что TDP-43 накапливается в митохондриях нервных клеток, критических структурах, ответственных за выработку огромного количества энергии, необходимой нервным клеткам. Физически изолировав пораженные митохондрии, исследователи смогли определить точное местоположение TDP-43 внутри субклеточных структур. Они также смогли охарактеризовать варианты белка, который, скорее всего, окажется неуместным.Эту важную работу возглавил Синлун Ван, доктор философии, из отделения патологии Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв и группа ученых из его лаборатории.
«С помощью нескольких подходов мы определили, что внутренняя мембрана митохондрий, обращенная к матрице, является основным местом митохондриального TDP-43», — объяснил Ван. «Митохондрии могут быть основными местами накопления TDP-43 в умирающих нейронах при различных основных нейродегенеративных заболеваниях».Исследователи обнаружили, что, оказавшись внутри митохондрий, TDP-43 возобновляет свою связывающую роль РНК и прикрепляется к митохондриальному генетическому материалу. Это нарушает способность митохондрий вырабатывать энергию для клетки. Команда Ванга смогла точно идентифицировать РНК в митохондриях, которая была связана с TDP-43, и наблюдать, как в результате этого происходит разборка митохондриальных белковых комплексов.
Это открытие обеспечивает столь необходимую ясность в отношении последствий неправильного размещения TDP-43 внутри нервных клеток и открывает дверь для более глубоких исследований, включающих ряд неврологических расстройств. Хотя исследование было сосредоточено на БАС и ЛТД, согласно Вангу, «неправильная локализация TDP-43 представляет собой ключевой патологический признак, сильно коррелирующий с симптомами у более чем половины пациентов с болезнью Альцгеймера».
Мутации в гене, кодирующем TDP-43, давно связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БАС и ЛТД. Команда Вана обнаружила, что связанные с заболеванием мутации в TDP-43 усиливают его смещение внутри нервных клеток. Исследователи также идентифицировали участки TDP-43, которые распознаются митохондриями и служат сигналами, позволяющими ему проникнуть внутрь.
Эти участки могут служить терапевтическими целями, так как исследование показало, что их блокирование предотвращает локализацию TDP-43 внутри митохондрий. Важно отметить, что команде Вана удалось удержать TDP-43 вне митохондрий нервных клеток у мышей с помощью небольших белков, которые «почти полностью» предотвратили токсичность нервных клеток и прогрессирование заболевания.«Мы впервые предлагаем новую концепцию, согласно которой ингибирования митохондриальной локализации TDP-43 достаточно для предотвращения нейродегенерации, связанной с TDP-43», — сказал Ван. «Нацеливание на митохондриальный TDP-43 может быть новым терапевтическим подходом к ALS, FTD и другим нейродегенеративным заболеваниям, связанным с TDP-43».
Ван начал разработку небольших белков, которые предотвращают попадание TDP-43 в митохондрии нервных клеток человека, и имеет заявленный патент на терапевтическую молекулу, используемую в исследовании.В настоящее время лечения БАС или ЛВД не существует.
По данным Ассоциации БАС, средняя продолжительность жизни людей, у которых впервые был диагностирован БАС, составляет всего три года.