Это новое открытие ученых Института Уайтхеда опровергает ранее существовавшее мнение о том, что только горстка В-клеток, продуцирующих антитела с наивысшим сродством, может выжить в зародышевом центре. Вместо этого менее жесткая конкуренция позволяет нескольким линиям В-клеток развиваться одновременно, в то время как случаи, когда победитель получает все, относительно редки. Это пересмотренное понимание может помочь в разработке эффективных вакцин против ВИЧ, гриппа и других вирусов, которые быстро мутируют.
«Наши исследования показывают, что у нас может быть окно для спасения В-клеток, которые вырабатывают антитела, защищающие от семейства вирусов, а не от одного штамма», — говорит научный сотрудник Уайтхеда Габриэль Виктора. «Эти антитела могут изначально иметь более низкое сродство, поэтому B-клетки, которые их продуцируют, необходимо сохранить, прежде чем они вытеснят."
В зародышевых центрах лимфатических узлов В-клетки представлены антигенами — частичками вторгающегося вируса или клетки. В ответ В-клетки вырабатывают антитела, которые прочно прикрепляются к этим антигенам.
Захватчики, помеченные антителами, идентифицируются как чужеродные и уничтожаются фагоцитами или нейтрализуются другими аспектами иммунной системы. Чем выше сродство антител к антигенам чужака, тем больше вероятность, что иммунная система сможет победить инфекцию.
Чтобы произвести эти высококачественные антитела, В-клетки проходят процесс отбора в зародышевых центрах. В-клетки случайным образом мутируют гены своих антител, давая популяцию потомков с рядом различных аффинностей. Те, которые вырабатывают менее эффективные антитела, вытесняются В-клетками, чьи антитела лучше «прилипают» к захватчику.
Исследователи думали, что эта эволюция в миниатюре, вероятно, будет продолжаться до тех пор, пока не выживут только несколько В-клеток, создающих наиболее приспособленные антитела.
Но команда под руководством ученых лаборатории Victora Йеруна Таса и Луки Месина увидела нечто иное. После того, как они использовали флуоресцентные белки для постоянной маркировки отдельных В-клеток и их потомков, они наблюдали, как В-клетки подвергались отбору.
В то время как предсказанные события джекпота действительно наблюдались в некоторых зародышевых центрах, большинство зародышевых центров содержали множество В-клеток, так что в одном и том же ответе зародышевые центры охватывали весь спектр гетерогенности, от тех, где полностью доминировало потомство одного. B-клетка, для некоторых с умеренным разнообразием B-клеток, для других с широким набором B-клеток.
Работа команды описана на этой неделе онлайн в журнале Science.
«Сохранение разнообразия приносит пользу, — говорит Месин, доктор наук. «Имеет смысл, что, хотя отбираются клетки, которые являются« лучшими »для продолжающегося ответа, сохраняются также и те, которые потенциально могут быть« лучшими »для будущих реакций на родственные патогены. В этом суть эволюции, и это происходит каждый день в наших телах."
Для ученых, работающих над улучшением вакцин против ВИЧ или созданием вакцин с широкой защитой от многочисленных штаммов гриппа, понимание разнообразия В-клеток зародышевого центра может быть чрезвычайно полезным.
«Эти вирусы часто мутируют, но некоторые их консервативные области трудно изменить», — говорит Тас, бывший аспирант лаборатории Виктора, а в настоящее время учится в Гарвардской медицинской школе. "Если эти части действительно меняются, часто вирусы не могут работать. Однако многие антитела, нацеленные на эти стабильные области, по-видимому, начинают с более низкой аффинностью и, как полагают, в основном теряются из-за конкуренции. Увеличивая наше понимание того, как функционируют зародышевые центры, мы могли бы побудить иммунную систему активно мутировать эти антитела, в конечном итоге генерируя широко нейтрализующие антитела к этим вирусам."